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多发性硬化症患者使用dalfampridine治疗改善步态、认知及疲劳效果研究。该随机双盲安慰剂对照试验纳入100例RRMS患者，结果显示dalfampridine组在神经肌肉传导障碍和残疾评分（p=0.006）及认知表现（p=0.04）方面显著优于对照组，同时疲劳评分显著降低（p=0.006）。
Mai Mohamed Elsayed Abdeldayem | Azza Abdel Nasser | Salma Hamed Khalil | Eman Hamid | Alaa Mohamed Abousteit | Eman Mones Abushady | Ali Soliman Shalash
埃及开罗El Abbassia区Ain Shams大学医院神经科（El-Demerdash），邮编11657
摘要
背景
关于达法普啶（dalfampridine）在复发缓解型多发性硬化症（RRMS）中的治疗效果存在不一致的结果，这可能反映了患者特征的差异性。
目的
这项随机、双盲、安慰剂对照试验已在ClinicalTrials.gov（NCT05730738）上预先注册，旨在研究达法普啶对轻度至中度症状患者的步态、认知功能和疲劳的影响。
方法
入选标准为：RRMS患者，EDSS评分≤5.5，25英尺步行测试（25FWT）时间≥4秒，并且存在疲劳和认知障碍。患者被随机分为达法普啶组或安慰剂组，接受为期3个月的治疗。评估指标包括25FWT、Berg平衡测试、Hauser行走指数、简明国际认知评估、蒙特利尔认知评估和改良疲劳影响量表。
结果
在100名参与者中，有89名完成了随访。与安慰剂组相比，达法普啶组患者的锥体系统损伤和残疾程度显著降低（p=0.006），认知表现也更好（p=0.04），且3个月随访时的副作用情况相当。随访时疲劳程度也显著减轻（p=0.006）。
结论
本研究证实了达法普啶对轻度至中度症状患者的认知障碍和疲劳具有积极影响。然而，需要进一步的随机对照试验来确认其长期疗效。
引言
多发性硬化症（MS）是一种慢性自身免疫性疾病，主要影响中枢神经系统，其特征是进行性炎症性脱髓鞘和轴突损伤。全球约有280万人患病，患病率为每10万人中的35.9例（Walton等人，2020年）。临床上，MS通常表现为复发-缓解期的神经功能障碍，包括视神经炎、运动无力、感觉丧失和步态障碍（McGinley等人，2021年）。疲劳和认知障碍也很常见，这些症状会显著影响患者的残疾状况、生活质量（QOL）和社会经济负担（Kobelt等人，2017年；Tremlett等人，2010年）。大约80%的患者在发病后15年内会出现步态障碍（Soler等人，2020年），而高达65%的患者会出现认知缺陷，包括记忆力、处理速度、视觉空间能力和执行功能方面的问题（Hauer等人，2021年）。超过80%的MS患者报告有疲劳症状（Marchesi等人，2022年），这进一步影响了他们的社会参与度、工作表现和生活质量（Leone等人，2017年）。
尽管疾病修正疗法（DMTs）通过降低复发率成为RRMS治疗的核心（Rae-Grant等人，2018年），但它们在逆转已建立的神经缺陷或缓解持续的非运动症状（如疲劳和认知衰退）方面的效果有限（Cruz Rivera等人，2023年）。因此，亟需针对这些症状的对症治疗。疲劳、认知功能障碍和步态障碍在MS患者中非常普遍，且会大幅降低生活质量。这些症状通常是多因素引起的，即使使用DMTs也常常持续存在。越来越多的证据表明，需要采取综合性管理措施来改善这些致残症状（Linnhoff等人，2019年）。
达法普啶（4-氨基吡啶）是一种电压门控钾通道阻滞剂，可增强脱髓鞘纤维中的轴突传导并改善神经肌肉传递（Dunn和Blight，2011年）。它是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首种用于MS的口服药物，主要基于其对行走能力的影响（Gobel等人，2013年；Liu等人，2023年）。
临床试验一致显示，达法普啶可使约三分之一的行动受限的MS患者的步行速度提高约25%（Goodman等人，2010年；Goodman等人，2014年）。最新研究也表明它可能对认知功能和疲劳有潜在益处（Bakirtzis等人，2018年），尽管结果存在差异，部分研究未观察到显著效果，这可能是由于患者特征的差异以及轻度症状患者样本量有限（Satchidanand等人，2020年）。需要注意的是，大多数先前研究主要集中在步行速度上，对更广泛的步态障碍或认知和疲劳结果的全面评估关注不足。
为填补这些空白，本研究进行了随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估达法普啶对轻度症状RRMS患者的步态障碍、认知功能和疲劳的影响，从而更全面地评估其治疗潜力。
研究设计与实施
这项为期两年的双盲随机对照试验（RCT）在Ain Shams大学医院和Dar Alshefa医院的MS门诊进行，2021年5月至2023年6月期间招募了100名患者。根据Korsen等人（2017年）的研究结果，达法普啶组的治疗反应率为65%，而对照组为30%。假设双侧α水平分别为5%和80%。
结果
在这项RCT中，100名RRMS患者被随机分为达法普啶组（n=50）和安慰剂组（n=50）。12周的随访期间，两组患者的失访率相当。达法普啶组中有5名患者退出研究（4名因复发，1名因副作用），安慰剂组中有6名患者退出（2名因复发，2名失访，2名撤回同意）。因此，达法普啶组有45名患者完成研究，安慰剂组有44名患者完成研究。
讨论
在这项双盲随机对照试验中，达法普啶显著改善了患者的总体残疾状况、步态速度、活动能力和神经功能。认知表现也有所提升，尤其是在处理速度和记忆力方面。尽管整体效果尚不完全一致，但在身体和认知领域，达法普啶显示出明显优势。
结论
总体而言，我们的研究结果证实了达法普啶作为RRMS症状治疗药物的疗效，其在残疾、认知和疲劳方面具有多方面的益处，同时具有良好的安全性。虽然步态和平衡方面的效果不够显著，但认知和疲劳方面的改善表明达法普啶在MS管理中具有潜在价值。未来需要更大样本量、涵盖不同临床类型的长期随访研究来进一步验证其疗效。
数据可用性
由于患者隐私和伦理限制，本研究的数据集未公开，但可根据合理请求向通讯作者获取。
致谢
无
CRediT作者贡献声明
Mai Mohamed Elsayed Abdeldayem：撰写、审稿与编辑、方法学设计、概念构建
Azza Abdel Nasser：监督
Salma Hamed Khalil：监督
Eman Hamid：数据分析
Alaa Mohamed Abousteit：资源协调
Eman Mones Abushady：软件使用与方法学支持
Ali Soliman Shalash：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、验证、项目管理、方法学设计、数据分析、概念构建
利益冲突声明
所有作者均无与本文发表相关的利益冲突
资金支持
Andalus制药公司提供了实验药物和安慰剂
