葡萄糖激酶的失活可减少溶血磷脂酰胆碱的积累，从而缓解高脂饮食引起的肝脏脂肪变性

本研究利用GCK杂合突变小鼠模型，发现部分GCK失活在高脂饮食下显著减少肝脂积累，通过抑制新脂合成和脂肪酸摄取，降低磷脂酶A2活性及产物LPC水平，改善脂毒性。GCK激活增加LPC，提示部分GCK抑制或为代谢性肝脂肪变性早期干预策略。

　　

摘要

葡萄糖激酶（GCK）的部分失活通常表现为轻度高血糖和较2型糖尿病更有利的血脂谱。先前的研究表明，GCK的活性以饮食依赖的方式影响血清血脂谱；然而，其在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）背景下对肝脏脂质代谢的作用仍不清楚。为了解决这个问题，我们使用了一种新建立的杂合GCK突变敲入小鼠模型（GCK^Mut），这些小鼠被喂食正常饮食（ND）或高脂肪饮食（HFD）。在ND条件下，GCK^Mut小鼠出现了轻度高血糖，但没有明显的肝脏损伤，但肝脏糖原储存减少，这可能是由于能量流减少所致。代谢组学分析进一步揭示了GCK^Mut小鼠肝脏氨基酸和脂质代谢的显著重编程。值得注意的是，溶血磷脂酰胆碱（LPCs）的水平显著降低——这些生物活性代谢物与脂毒性和MASLD的发病机制有关——这一点通过ELISA得到了证实。在HFD条件下，GCK的失活显著减轻了肝脏脂质积累，这一点通过生化定量和组织学分析得到证明。这种保护作用与参与从头脂肪生成和脂肪酸摄取的基因下调有关，这是通过原代肝细胞的转录组分析发现的。此外，GCK^Mut小鼠中磷脂酶A2（PLA2）及其产物LPC的表达显著降低，而GCK的 pharmacologic 激活则增加了肝脏LPC的积累。这些发现表明，部分GCK失活可以重新编程肝脏代谢并减轻脂质引起的肝脏损伤，强调了降低肝脏GCK活性作为MASLD早期干预的潜在治疗策略。

图形摘要

示意图显示，GCK单倍不足通过重新编程脂质代谢来缓解高脂肪饮食引起的肝脏脂肪变性。在HFD条件下，增加的肝脏GCK促进G6P的产生，推动能量代谢、磷脂合成和PLA2介导的LPC生成，从而导致脂毒性和脂肪变性。部分GCK抑制可降低G6P水平，减少能量流，抑制脂质代谢，并降低PLA2和LPC，从而减轻肝脏脂质毒性。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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