ZNF460 促进 COPS6 的 m6A 修饰，从而帮助结直肠癌实现免疫逃逸

本研究揭示结直肠癌（CRC）中ZNF460/METTL5/COPS6调控轴通过m6A修饰稳定COPS6 mRNA，抑制CD8+T细胞活性，促进肿瘤进展和免疫逃逸，靶向此通路或为CRC治疗新策略。

　　

摘要

结直肠癌（CRC）仍然是一个重要的全球健康问题。新兴研究强调肿瘤微环境（TME）是调节治疗反应的关键因素，尤其是在慢性刺激下，TME能够抑制CD8⁺ T细胞介导的肿瘤清除作用。然而，导致这种免疫抑制效应的精确机制尚不清楚，需要进一步探索。功能性实验评估了CRC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。通过流式细胞术和LDH细胞毒性测定法评估了CD8⁺ T细胞的浸润和细胞毒性。机制研究采用了RNA免疫沉淀（RIP）、甲基化RNA免疫沉淀（MeRIP）、染色质免疫沉淀（ChIP）和双荧光素酶报告基因测定法来研究METTL5/YTHDF1对COPS6的调控作用以及ZNF460对METTL5的转录激活。建立了一种CRC的小鼠体内模型。研究结果表明，COPS6在CRC中显著上调，并与不良预后相关。敲低COPS6可抑制CRC的增殖、迁移和侵袭，同时增强CD8⁺ T细胞的浸润和细胞毒性。METTL5被确定为COPS6的上游调控因子，通过m6A修饰以YTHDF1依赖的方式稳定其mRNA。ZNF460结合到METTL5的启动子上，促进其转录。在体内实验中，敲低ZNF460或METTL5可以抑制肿瘤生长并增加CD8⁺ T细胞的活性，而METTL5的过表达则会逆转这些效应。ZNF460/METTL5/COPS6轴通过调控COPS6的稳定性和CD8⁺ T细胞的浸润来促进CRC的进展和免疫逃逸。针对这一通路可能为CRC的治疗提供新的策略。

图形摘要

本研究揭示了ZNF460/METTL5/COPS6在CRC中的调控轴，该轴促进肿瘤进展和免疫逃逸。ZNF460通过m6A甲基化以YTHDF1依赖的方式激活METTL5的转录，从而增强COPS6的mRNA稳定性。COPS6水平升高会损害CD8? T细胞介导的细胞毒性。破坏这一通路可以减少肿瘤生长并增强免疫系统的浸润。针对这一机制可能为恢复CRC患者的抗肿瘤免疫提供新的治疗策略。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究生成或分析的所有数据均包含在本文中。