原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中血管舒缩与心肺脉动的失调：一项fMRI病例对照研究揭示的类淋巴系统功能障碍预测因子

这项发表于《Human Brain Mapping》的原创性研究，运用高时间分辨率的磁共振脑电图BOLD序列，首次系统揭示了原发性中枢神经系统淋巴瘤患者大脑中心肺脉动（呼吸性脉搏包络和心血管性脉搏包络）与心肺包络调制幅度的广泛性升高。研究发现，低频呼吸脉动幅度的增强与患者死亡率显著相关，并可能由肿瘤引起的血管周围结构改变（如血脑屏障破坏、血管周围间隙增大）所驱动。这项工作不仅为理解PCNSL如何影响脑内液（血液、脑脊液）的动力学和类淋巴清除功能提供了新视角，其发现的生物标志物（如AFRPE）也为该侵袭性疾病的预后评估提供了潜在的影像学工具。

　　

引言

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见但具有侵袭性的非霍金金淋巴瘤，其典型特征包括血管周围淋巴细胞的袖套样浸润，从而导致血管周围空间扩大、星形胶质细胞终足回缩、血脑屏障破坏等一系列血管周围结构改变。这些病理变化可能深刻影响驱动脑内血管运动和脑脊液对流的生理性脉动。传统上，低频血氧水平依赖功能磁共振成像信号被用于研究脑功能连接，但其中相当一部分信号源自血管本身，反映了由呼吸和心血管功能驱动的脑血流量和脑血容量波动。本研究旨在利用一种对流体流动和血管运动高度敏感的功能磁共振成像技术——磁共振脑电图BOLD序列，来精确提取并分析PCNSL患者大脑中的心肺脉动，以探究其与疾病的关系。

材料与方法

本研究为一项回顾性病例对照研究，纳入了30名经病理确诊的PCNSL患者和40名年龄匹配的健康对照者。所有受试者均接受了静息态下的MREG_BOLD扫描，该序列具有10Hz的高时间分辨率，能够无混叠地精确分离生理信号成分。研究者从MREG_BOLD数据中直接提取并计算了三种脉动幅值：呼吸性脉搏包络幅度（AF_RPE），反映了驱动脑内（血管）周围静脉血流的呼吸脉动的低频幅度调制；心血管性脉搏包络幅度（AF_CHE），反映了驱动（血管）周围动脉血流的心血管脉动的低频幅度调制；以及心肺包络调制幅度（AF_CREM），反映了呼吸对心搏幅度的调制过程。分析包括全脑体素水平的组间比较、基于感兴趣区域的统计分析、与临床生存数据的关联分析，以及针对个体患者的Z值映射。

结果

研究发现，在体素水平上，PCNSL患者大脑中的AF_CREM、AF_RPE和AF_CHE均较健康对照显著升高。在矫正了性别和头部绝对位移等协变量后，仅有AF_RPE的升高仍然具有显著性，其升高区域主要位于小脑、延髓、侧脑室、大脑外侧裂、分水岭白质区以及一些深部脑区。感兴趣区域分析进一步证实，AF_RPE在PCNSL患者的全脑、白质、灰质和脑脊液区域均显著增加，而AF_CREM和AF_CHE的增加在肿瘤及瘤周区域最为明显。

至关重要的是，生存分析显示，全脑AF_RPE和肿瘤区域AF_RPE的升高与PCNSL患者的死亡率显著相关。在多变量Cox回归模型中，高于中位数的全脑AF_RPE是死亡风险的强预测因子。此外，AF_RPE和AF_CREM的幅值与对比增强病灶的数量呈正相关。

通过Z值映射对个体患者的分析表明，AF_RPE、AF_CHE和AF_CREM的增加区域存在重叠，尤其是在肿瘤区域。AF_CREM和AF_RPE的增加还延伸至宏观肿瘤边界以外的白质和侧脑室。对17名患者进行的重复扫描显示，尽管脉动幅度在治疗期间存在一定波动，但增加的区域（主要在肿瘤和脑脊液区域）在不同时间点上反复出现，表明MREG_BOLD技术具有跨时间的稳定性。

讨论

本研究首次系统报道了PCNSL患者大脑中低频心肺脉动幅度的广泛性改变。AF_RPE的升高可能反映了由呼吸驱动的脑内静脉血流、血容量及周围脑脊液振荡的增加。在PCNSL中，肿瘤细胞对血管周围的浸润、血脑屏障的破坏、血管结构的改变以及星形胶质细胞终足/AQP4水通道功能的可能异常，共同导致了血管周围环境的紊乱，进而可能损害了正常的类淋巴液流动。AF_RPE作为一种评估静脉血管反应性的生理模型，其升高或许标志着静脉脉动功能的障碍。

相比之下，AF_CHE的升高更多局限于肿瘤区域，反映了心血管驱动的动脉脉动变化，这可能与系统性心血管调节、局部血管舒缩以及肿瘤相关的血管新生有关。AF_CREM所代表的心肺相互作用脉动在PCNSL大脑中表现最为广泛，其机制可能与呼吸对脑脊液和血流搏动速度的物理调制有关。

本研究的核心发现是AF_RPE与患者预后的强关联性。这表明，相对于动脉脉动，静脉脉动的功能障碍可能对PCNSL的疾病进程和结局具有更重要的预测价值。它可能不仅仅是肿瘤负荷的反映，更是大脑内液（血和脑脊液）稳态及类淋巴清除功能受损的指标。这种功能障碍可能源于上述多种血管病理改变的共同作用。

结论

综上所述，这项研究证实，PCNSL破坏了对血管舒缩和心肺脉动的正常调控。患者大脑中普遍存在的呼吸性和心血管性低频脉动幅度增加，特别是AF_RPE的升高，与死亡率相关，并延伸至宏观正常的脑组织。这些发现表明，PCNSL导致了驱动血管运动和脑脊液对流的生理脉动功能障碍，从而预示着类淋巴系统功能的受损。AF_RPE有潜力成为评估PCNSL患者预后和监测治疗反应的新型无创影像学生物标志物。未来研究需要进一步阐明这些脉动改变的具体细胞分子机制及其与类淋巴系统功能障碍、神经认知症状之间的直接联系。