编辑推荐：
CAR T细胞疗法在肝癌治疗中的应用面临肿瘤微环境抑制、抗原逃逸等挑战，通过新型 armored CAR T细胞联合其他免疫细胞增强疗效。肝癌独特的肝微环境及高表达GPC3抗原使其成为CAR疗法的潜在靶点，早期临床试验显示安全性良好但疗效有限，未来需结合肝内外免疫调节机制优化治疗策略。
Lorenz Kocheise|Mohamed-Reda Benmebarek|Mitchell Ho|Tim F. Greten
美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所（NCI）癌症研究中心，胸部和胃肠道恶性肿瘤分部，胃肠道恶性肿瘤科
摘要
将嵌合抗原受体T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中的成功应用扩展到实体瘤已成为当前研究的主要焦点。然而，实体瘤带来的独特挑战，如免疫细胞浸润受限、T细胞持久性降低以及抗原丢失，导致早期临床试验的成功率有限。最近，结合下一代武装CAR T细胞与多种替代免疫细胞类型的组合策略重新燃起了该领域的希望。肝细胞癌（HCC）由于肝脏微环境的独特性而具有特殊性，这包括脂质代谢、胆汁酸以及肠道-肝脏轴中的微生物化合物的影响。此外，HCC具有多种肿瘤特异性和肿瘤相关抗原，使得能够采取靶向治疗而最大限度地减少对肿瘤内外的副作用。HCC的复杂性以及导致这些肿瘤的潜在肝脏疾病，既带来了挑战也带来了细胞疗法的机会。在本综述中，我们探讨了HCC CAR T细胞疗法的现状，并重点介绍了最近的临床和临床前进展。同时，我们也讨论了鉴于肝脏的特定解剖和免疫特性，HCC为何可能特别适合定制化的CAR基础策略。
引言
肝细胞癌（HCC）是一种与炎症相关的癌症，通常由慢性肝损伤引起[1]。HCC肿瘤微环境（TME）的细胞组成在肿瘤的发展、进展和治疗反应中起着关键作用。尽管针对晚期HCC已有免疫检查点阻断（ICB）疗法，但其临床益处仅限于部分患者。这种疗效有限的部分原因在于TME的免疫抑制性质，这阻碍了有效的T细胞反应[2],[3]。
细胞疗法已成为免疫治疗的强大工具。嵌合抗原受体（CAR）T细胞在血液系统恶性肿瘤中取得了早期成功[4]。然而，将这些疗法应用于实体瘤则面临更大的挑战，早期临床试验中的疗效有限[3]。一个主要障碍是实体瘤中常见的免疫抑制性TME，它阻碍了免疫细胞的浸润和功能。虽然许多实体瘤的TME具有免疫抑制特征，但肝脏独特的免疫学环境以及HCC的独特发病机制为开发有效的细胞疗法带来了具体挑战和机遇[5]。
最近在细胞工程技术方面的进展，以及对肝脏微环境的更深入理解，加上早期临床试验的有希望的结果，重新激发了人们对实体瘤尤其是HCC CAR T细胞疗法的信心[6],[7]。
部分内容
基于T细胞的细胞疗法
将患者T细胞改造为携带人工融合蛋白（即CARs）是迄今为止最成功的细胞疗法之一。这些分子通常由一个抗原识别域（通常是单链可变片段scFv）组成，该域与一个灵活的铰链区域、一个跨膜域和一个细胞内信号域相连。根据细胞内结构的不同，CAR T细胞被分为不同的世代。
HCC中的抗原靶点
已确定几种表面抗原作为HCC中基于CAR的细胞疗法的潜在靶点，其中糖蛋白聚糖-3（GPC3）是最广泛研究的候选靶点[34],[35],[36]。GPC3在超过70%的HCC病例中表达上调，而在正常肝组织中不表达[37],[38]，使其成为有吸引力的治疗靶点。GPC3通过改变Wnt/Frizzled信号通路来促进HCC的进展。
肿瘤免疫逃逸
免疫细胞在HCC TME中的持久性受到多种免疫抑制机制的阻碍，这些机制在实体瘤中普遍存在[2]。这些机制包括物理屏障（如致密的细胞外基质ECM），它限制了CAR T细胞的浸润；还有免疫抑制性细胞因子、调节性免疫细胞以及不良的代谢条件。此外，肿瘤异质性和抗原逃逸也对CAR T细胞的持续疗效构成了重大障碍。
临床试验结果 - GPC3
近年来，针对HCC的CAR T细胞疗法已进入早期临床开发阶段，第一阶段和第二阶段试验已取得初步结果。目前还有许多相关研究正在进行中。
在一项针对GPC3阳性HCC的I期人体试验中，13名患者接受了高达20.0 × 108个第二代GPC3靶向CAR T细胞（包含CD28细胞内信号域）[100]。未观察到显著的肿瘤内/外毒性。
展望
CAR T细胞生物学的最新进展以及这些下一代CAR T细胞的早期临床数据重新燃起了人们对HCC细胞疗法成功的期望。当前的临床数据将为下一代CAR T细胞疗法的有效性和安全性提供转化研究依据。虽然免疫疗法显著改善了晚期HCC患者的预后[104],[105]，但由潜在肝脏疾病引起的肝功能障碍仍然是主要问题。
作者贡献
所有作者均参与了本手稿的概念构思、起草和修订工作。
CRediT作者贡献声明
Tim F. Greten：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，概念构思。
Mitchell Ho：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，概念构思。
Mohamed-Reda Benmebarek：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，概念构思。
Lorenz Kocheise：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，概念构思。
写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本工作时，作者使用了perplexity.ai工具来校对拼写错误并提高可读性。使用该工具后，作者根据需要对内容进行了审查和编辑，并对出版物的内容负全责。
资金支持
L.K.得到了德国研究基金会（DFG）的支持（项目编号：546185154）。
T.F.G.得到了美国国立卫生研究院（NIH）内部研究计划的支持（项目编号：ZIA BC 011345、ZIA BC 011343和ZIA BC 011870）。
