《Nature Medicine》：A structure-based mRNA vaccine for Nipah virus in healthy adults: a phase 1 trial
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尼帕病毒（NiV）是一种高致病性、人畜共患的副粘病毒，有引发大流行的风险，且目前尚无获批的疫苗。为解决此问题，研究人员开展了针对NiV马来西亚株的融合前稳定型嵌合F蛋白与G蛋白mRNA疫苗（mRNA-1215）的首个I期、开放标签、剂量递增人体临床试验。结果显示，该疫苗在健康成年人中安全性、耐受性良好，可快速诱导针对NiV(M)的强效Pre-F和G蛋白结合抗体及中和抗体，并且这些免疫应答在接种后1年仍维持在高水平，同时还对尼帕病毒孟加拉株（NiV(B)）和亨德拉病毒（HeV）表现出交叉免疫反应。这项研究表明mRNA-1215是一种有前景的疫苗候选物，为防控尼帕病毒这一重大公共卫生威胁提供了新的有力工具。
想象一种病毒，致死率高达40%至75%，没有特效药，也没有获批的疫苗，而且它的自然宿主——果蝠，广泛分布在横跨南亚、东南亚、西太平洋地区及撒哈拉以南非洲的广阔地带，超过20亿人生活在其“势力范围”内。这并非科幻情节，而是尼帕病毒（Nipah virus, NiV）给全球公共卫生带来的真实、严峻的挑战。自1998年在马来西亚猪农中首次爆发以来，尼帕病毒已导致多起散发的人类疫情，尤其在孟加拉国几乎年年发生，其可通过动物传人，也存在人际传播的风险，被世界卫生组织列为优先研发疫苗的高危病原体。面对这种随时可能“点燃”的潜在疫情“火药桶”，科学家们亟需开发一种安全、有效且能快速部署的防控武器。为此，一支由美国国立卫生研究院（NIH）下属疫苗研究中心（VRC）与莫德纳公司（Moderna, Inc.）合作的研究团队，在《Nature Medicine》上报告了他们研发的一款新型mRNA疫苗——mRNA-1215的首次人体临床试验结果，为对抗尼帕病毒带来了新希望。
为了验证mRNA-1215疫苗的安全性和激发人体免疫反应的能力，研究人员开展了一项I期、开放标签、剂量递增的临床试验。该研究招募了40名18-60岁的健康成年人，将他们分为四组，分别接种10、25、50或100微克剂量的mRNA-1215疫苗，肌肉注射两剂，间隔4周。研究团队系统监测了接种后7天内的局部（如疼痛、红肿）和全身（如疲劳、头痛）不良反应，以及28天内的非预期不良事件，并追踪了长达一年的安全性指标。同时，他们通过采集参与者的血清和免疫细胞，运用一系列先进的免疫学检测技术，全面评估了疫苗诱导的体液免疫（抗体）和细胞免疫（T细胞、B细胞）应答的强度、持久性和广度。
关键技术方法
本研究采用了多种关键技术以评估疫苗的免疫反应。首先，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）定量检测血清中针对尼帕病毒马来西亚株的融合前F（Pre-F）蛋白和附着G蛋白的特异性结合抗体滴度。其次，利用假病毒中和试验（Pseudovirus Neutralization Assay, PVNA）评估血清中和活病毒入侵细胞的能力，分别针对尼帕病毒马来西亚株、尼帕病毒孟加拉株及亨德拉病毒进行检测。第三，通过流式细胞术，使用荧光标记的Pre-F和G蛋白三聚体探针，分析外周血单核细胞中抗原特异性记忆B细胞的频率和交叉反应性。第四，同样利用流式细胞术进行细胞内细胞因子染色，检测肽段刺激后抗原特异性CD4+和CD8+T细胞的活化与细胞因子分泌情况，以评估细胞免疫应答。所有免疫学数据均使用世界卫生组织/英国国家生物制品检定所（WHO/NIBSC）的尼帕病毒抗体国际标准品进行归一化，以国际单位每毫升（IU ml-1）报告，确保结果可比性。研究人群为从美国华盛顿特区大都会区招募的40名健康志愿者。
研究结果
试验参与者：共有40名健康成年人入组，平均年龄37岁，按计划接受了不同剂量的疫苗接种并完成了主要随访。
疫苗安全性：mRNA-1215总体安全且耐受性良好。最常见的局部反应是注射部位轻度疼痛/压痛（82.5%），最常见的全身反应是轻度不适（40%）。大多数反应为轻至中度，且与剂量增加和第二次接种后略有增多相关。研究中未发生严重不良事件、特别关注的不良事件或导致退出的不良事件。少数参与者报告了与疫苗接种相关的轻度白细胞减少、皮疹等非预期不良事件，均得到缓解。
疫苗诱导的针对NiV(M)Pre-F和G的结合抗体反应：所有剂量组在首剂接种后2周即检测到Pre-F和G特异性结合抗体，第二剂加强后滴度进一步升高，并在接种后6周（加强后2周）达到峰值。尽管滴度随时间逐渐下降，但在所有剂量组中，抗体水平在接种后56周（约1年）时仍显著高于基线，且与接种后2-4周的水平相似。从接种后24周起，10微克剂量组的抗体滴度开始低于更高剂量组。
针对NiV(M)的中和抗体反应：中和抗体反应趋势与结合抗体一致。所有剂量组在首剂后2周即出现中和活性，加强后滴度升高，峰值滴度在各组间无差异。中和抗体滴度同样展现出良好的持久性，在56周时仍维持在可检测水平以上，且10微克组在后期滴度低于其他组。
针对NiV(B)的B细胞反应和交叉中和抗体反应：疫苗诱导了高频率的、能同时识别NiV(M)和NiV(B)抗原的交叉反应性记忆B细胞。血清学分析证实，疫苗诱导的抗体能有效中和NiV(B)假病毒，且其中和滴度动态与针对NiV(M)的反应类似，显示出良好的交叉保护潜力。
针对NiV(M)的T细胞反应：疫苗在所有剂量组均诱导了以1型辅助性T（TH1）细胞和滤泡辅助性T（TFH）细胞为主的抗原特异性记忆CD4+T细胞应答。此外，在10微克以上剂量组中还观察到了主要由Pre-F抗原驱动的、频率较低的NiV特异性记忆CD8+T细胞反应。
针对HeV的交叉结合及中和抗体反应：疫苗还诱导了针对另一种重要亨尼帕病毒——亨德拉病毒（Hendra virus, HeV）的交叉结合与中和抗体反应。针对HeV Pre-F和G蛋白的结合抗体及中和抗体在接种后即可检测，并在加强后升高，其滴度在56周的观察期内持续高于基线水平，展现了该疫苗可能具备的更广泛的抗亨尼帕病毒保护潜力。
结论与重要意义
本研究首次在人体中评估了编码尼帕病毒嵌合Pre-F/G抗原的mRNA疫苗mRNA-1215。结果表明，该疫苗在健康成人中具有可接受的安全性和良好的耐受性，其不良反应特征与其他已获许可的传染病mRNA疫苗相似。更重要的是，mRNA-1215展现出了强劲的免疫原性：它能快速（首剂后2周内）诱导出针对疫苗株（NiV(M)）的高水平结合与中和抗体，且免疫应答持久，在接种一年后仍维持有效水平。尤为突出的是，该疫苗不仅能激发强大的体液免疫，还诱导了抗原特异性的CD4+T细胞和CD8+T细胞应答，提供了更全面的免疫保护维度。
这项研究的突破性意义体现在多个方面。首先，策略创新：mRNA-1215是全球首个进入临床、同时包含尼帕病毒Pre-F和G两种关键表面糖蛋白的疫苗。与以往主要针对G蛋白的候选疫苗相比，这种“双靶点”策略有望通过攻击病毒附着（G蛋白介导）和膜融合（F蛋白介导）两个关键环节，提供更牢固的保护并降低病毒逃逸风险。同时，选用结构生物学设计的、更稳定的融合前构象F蛋白，能激发更强效的中和抗体。其次，交叉保护潜力：研究证实疫苗诱导的免疫反应能对致病性不同、在孟加拉国常年流行的尼帕病毒孟加拉株（NiV(B)），以及地理分布不同的近亲病毒亨德拉病毒（HeV）产生显著的交叉反应。这极大地拓宽了疫苗的应用场景，使其有潜力成为应对多种亨尼帕病毒威胁的通用型工具。第三，平台优势：基于mRNA技术平台，疫苗的生产周期短，可根据疫情需要快速放大生产，非常适合于应对突发性疫情或进行预防性储备。
尽管本研究样本量较小且为开放标签设计，但其结果为后续更大规模的临床试验奠定了坚实的基础。鉴于尼帕病毒疫情散发、病例数少的特点，未来可能难以进行传统的大规模效力试验。本研究建立的安全性和免疫原性数据，结合在非人灵长类动物模型中已证明的完全保护效果，将为通过“动物法则”等监管途径加速疫苗的批准和应用提供关键支持。总之，mRNA-1215的成功初步验证，不仅为防控尼帕病毒这一致命威胁带来了充满希望的解决方案，也展示了结构指导的mRNA疫苗技术在应对其他具有大流行潜力的新发传染病方面的巨大应用前景。
