《Molecular Psychiatry》：Pursuing the elusive biosignature for suicide: a decennial update
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本篇综述系统回顾了过去十年（2014-2023年）间关于自杀死亡者生物标志物的尸检研究，旨在揭示独立于共病精神障碍的、特异性与自杀相关的生物变化。文章聚焦于应激生物学（如下丘脑-垂体-肾上腺[HPA]轴及相关基因FKBP5、SKA2）、神经炎症、神经可塑性（如BDNF、TrkB）及血清素能系统等关键通路，强调了多组学（基因组、转录组、甲基化组）数据驱动方法的应用趋势与挑战。综述指出，尽管发现了HPA轴功能下调、外周皮质醇水平升高及前额叶皮层（PFC）血清素能张力降低等关联证据，但研究异质性大，可重复性不足，尚未形成明确、统一的生物标志物谱。未来需更大样本、多脑区、特定细胞类型研究，并整合多环境应激暴露（暴露组）模型，以阐明环境应激与生物测量之间的机制联系。
在生命科学的复杂图景中，自杀始终是一个沉重而紧迫的公共卫生难题。它是全球15-29岁人群的第三大死因，在美国则是10-34岁年龄段的主要死因之一。尽管环境压力（如创伤、孤立）是重要诱因，但生物过程同样是理解其根源的关键。近期一篇名为《探寻自杀的难以捉摸的生物标志物：十年更新》的综述，系统梳理了过去十年间的尸检研究，试图拼凑出自杀背后可能的生物印记。
这篇综述采用严格的纳入标准，专注于比较患有精神疾病的自杀死亡者与患有相同精神疾病但非自杀死亡者之间的生物指标，旨在最大程度地减少精神疾病共病带来的混淆，聚焦于自杀本身。最终，共有69项符合要求的研究被深入分析。
应激生物学与自杀
大脑应对压力的核心指挥官——下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，成为研究的焦点。慢性应激会导致HPA轴失调，引发持续的糖皮质激素（如皮质醇）升高。综述发现，外源性糖皮质激素的使用和库欣病（两者均导致皮质醇水平升高）都与自杀风险增加有关。甚至有研究发现，自杀者的肾上腺重量更大。
在大脑中，变化更为精细复杂。研究发现，在青少年自杀者的前额叶皮层（PFC）、中央杏仁核等脑区，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的表达增加，而其受体（CRH-R1）和结合蛋白（CRH-BP）的表达却减少了，这可能是一种下调反应。同时，糖皮质激素受体（GR）的功能似乎被削弱了，表现为其激活辅助蛋白SKA2的表达降低，而其抑制辅助蛋白FKBP5的表达增加。这些变化在PFC中尤为明显。表观遗传学研究也提供了佐证，例如GR和SKA2基因在脑岛区的超甲基化（通常会抑制基因活性），以及FKBP5基因在PFC的低甲基化。这些证据共同描绘了一幅图景：在自杀个体中，尤其是PFC，可能存在HPA轴功能亢进与GR信号传导减弱的失衡状态，影响了大脑应对压力的能力。
神经炎症与自杀
炎症是连接应激与大脑改变的另一个关键环节。长期升高的皮质醇可能促进前炎症状态。一些研究发现，自杀与巨细胞病毒（CMV）感染、外周血白细胞计数升高、C反应蛋白（CRP）水平增加存在关联。然而，关于特定细胞因子（如肿瘤坏死因子-α， TNF-α）在大脑中的变化，研究结果并不一致。数据驱动的全基因组表达研究提示，免疫相关基因网络（如嘌呤能信号通路）的失调可能与暴力自杀有关，且在女性和男性自杀者中存在不同的基因表达模式。尽管有线索将系统性炎症与自杀联系起来，但中枢神经系统的特异性炎症改变证据仍不明确，也尚未发现特异的炎症标志物。
神经可塑性
脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体原肌球蛋白受体激酶B（TrkB） 是神经可塑性和应激易感性的核心分子。关于BDNF在自杀者大脑中的表达研究结果不一，可能受到样本异质性和早年逆境的影响。相对而言，TrkB受体相关的发现更为一致，有研究显示自杀者背外侧前额叶皮层（DLPFC）中TrkB基因存在超甲基化，且与基因表达降低相关。这暗示神经可塑性，特别是通过TrkB的信号传导，可能在自杀的病理生理中受损，并与HPA轴活动相互影响。
神经递质系统
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血清素能系统：这是与自杀关联最广泛的系统。综述指出，多项研究发现自杀者PFC中血清素（5-HT）水平降低，血清素转运体（5-HTT）功能减退，5-HT2C受体可能存在低激活，而5-HT1A和5-HT2A受体表达或结合增加。这些变化通常被解释为血清素能张力降低。表观遗传学分析也发现，自杀者血液中5-HT1A受体基因存在低甲基化。这些改变主要集中在PFC。
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其他系统：关于其他神经递质系统的证据较为有限。少数研究提示，单胺氧化酶A（MAO-A）基因多态性可能与男性自杀风险相关。关于谷氨酸能系统，有研究发现女性抑郁自杀者DLPFC中某些谷氨酸转运体表达增加，另一项研究则发现自杀者杏仁核和海马体中代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）表达升高。关于γ-氨基丁酸（GABA）能、内源性大麻素和阿片肽系统的研究则刚刚起步，结果尚不明确，但为未来研究提供了有趣的方向。
总结与未来方向
过去十年的研究在方法学上取得了显著进步，从假说驱动转向了基因组、转录组和甲基化组等数据驱动的多组学分析。这些研究强化了应激生物学（特别是HPA轴）、炎症、神经可塑性和血清素能系统在自杀风险中的作用。然而，研究的异质性、样本量限制以及缺乏可重复的发现，意味着一个清晰、连贯的“自杀生物标志物谱”仍未浮现。
综述最后为未来研究指明了方向：需要在更大样本、多个脑区、特定细胞类型（如神经元、胶质细胞）中进行探索，以填补系统生物学指导下的多组学研究空白。此外，在自杀尸检研究中纳入多环境应激暴露（暴露组）模型，可能有助于阐明环境压力与生物测量之间的机制联系，从而增加研究结果的可重复性，并最终为预防和干预提供新的生物学靶点。
