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内分泌治疗(ET)耐药是雌激素受体阳性(ER+)晚期乳腺癌临床难题，常与ESR1突变相关。为解决此问题，研究人员在acelERA BC试验中，通过分析ctDNA基因组学、动力学及肿瘤ER转录活性，系统评估了新型口服选择性ER降解物giredestrant等的疗效。研究发现，维持的ER活性与giredestrant获益相关，早期ctDNA清除可识别应答者，而低ER活性与高ctDNA负荷可预测快速临床进展。该研究为通过整合液体活检与组织特征来个性化乳腺癌治疗提供了新框架。
在抗击雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的漫长战役中，内分泌治疗(ET)曾是一把利剑，能有效阻断雌激素对癌细胞的刺激。然而，许多晚期患者最终会对治疗产生耐药，导致疾病进展。科学家们发现，肿瘤细胞中的雌激素受体基因ESR1发生突变，是导致耐药的一个重要“内鬼”。为了对付这个“内鬼”，新型药物如口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)应运而生，giredestrant便是其中之一。但问题在于，即使在携带相同ESR1突变的患者中，对SERD的治疗反应也大相径庭。这就像用同一把钥匙，却打不开所有结构相似的门。那么，除了检测突变，我们能否找到更精准的“地图”，来预测哪位患者能从giredestrant等新疗法中真正获益，从而为每个人定制治疗方案呢？
为了回答这个问题，一项名为acelERA Breast Cancer (NCT04576455)的临床研究开展了深入的生物标志物分析。研究团队将目光投向了两大前沿方向：一是肿瘤组织本身的特征——特别是ER的“活跃度”（转录活性）；二是血液中循环肿瘤DNA(ctDNA)这面“魔镜”——它能实时反映肿瘤的基因组全景和动态变化。他们试图整合这两方面的信息，构建一个更强大的预测体系。这项研究的结果发表于《自然-通讯》(Nature Communications)杂志，为乳腺癌的精准治疗开辟了新的路径。
研究人员主要运用了以下几项关键技术方法：首先，对来自acelERA BC临床试验的患者，同时收集其肿瘤组织样本和系列外周血样本，构建了配对的生物样本队列。其次，利用二代测序技术对ctDNA进行基因组学分析，检测包括ESR1在内的多种基因突变。再者，通过基于肿瘤组织RNA测序数据计算的ER活性评分，来量化肿瘤的ER转录活性。最后，通过分析治疗过程中ctDNA浓度的动态变化（ctDNA动力学），来评估早期治疗反应。
研究结果
ctDNA基因组景观具有多样性且受既往治疗影响
分析发现，在一线治疗后进展的ER+晚期乳腺癌患者中，其ctDNA呈现出的基因组图谱非常多样。特别是，患者之前是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，显著影响了其ctDNA的突变格局。这表明，肿瘤的进化轨迹和耐药机制会受到治疗史的深刻塑造，增加了临床处理的复杂性。
ESR1突变肿瘤中ER活性得以维持并与治疗获益相关
尽管基因组背景复杂，但一个关键发现是：在携带ESR1突变的肿瘤中，ER的转录活性水平与早期乳腺癌中的活性水平相当，即“ER驱动信号”依然强劲。然而，在大多数不携带ESR1突变的肿瘤中，ER活性则普遍降低。进一步分析显示，这种在ESR1突变肿瘤中得以“维持”的高ER活性状态，与患者从giredestrant治疗中获得更好的无进展生存期(PFS)益处显著相关。这解释了为何同样是ESR1突变患者疗效各异——ER活性的高低是关键区分因素。
早期ctDNA清除可识别治疗应答者
研究人员动态监测了患者ctDNA水平。他们发现，在治疗初期（如第1周期结束时）就实现ctDNA清除（即血液中检测不到肿瘤DNA）的患者，其临床获益和疾病控制率显著更高。这表明，ctDNA的早期动力学变化可以作为一个快速、灵敏的指标，用于识别那些对治疗产生应答的患者，有望比传统影像学评估更早预测疗效。
低ER活性与高ctDNA负荷共同预测快速疾病进展
研究还发现，将肿瘤特征（ER活性）与液体活检指标（ctDNA负荷）相结合，能提供更强的预测能力。那些同时具有“低肿瘤ER活性”和“高基线ctDNA负荷”特征的患者，疾病进展的风险最高，临床预后最差。这提示了一种高风险亚型，可能需要更积极或不同的治疗策略。
研究结论与重要意义
该研究通过整合肿瘤组织（ER活性特征）和液体活检（ctDNA基因组与动力学）信息，构建了一个多层次生物标志物框架，用于精细分层ER+晚期乳腺癌患者对内分泌治疗（包括giredestrant）的反应。其核心结论在于：第一，ESR1突变肿瘤中维持的ER活性是giredestrant疗效的关键预测因子，超越了单纯突变检测。第二，早期ctDNA清除可作为疗效的实时动态标志物。第三，结合低ER活性和高ctDNA负荷能有效识别高进展风险患者。
这项研究的意义重大。它突破了仅依赖单一基因突变（如ESR1突变状态）进行患者选择的传统模式，提出了一个更具整合性和动态性的精准医疗新范式。通过将反映肿瘤内在依赖性的组织学特征（ER活性）与反映肿瘤实时负荷和基因组进化的液体活检指标（ctDNA）相结合，该框架能更准确地预测治疗获益、早期监控疗效并识别高危患者。这不仅为giredestrant的临床应用提供了重要的指导工具，也为未来乳腺癌乃至其他癌症的个体化治疗研究提供了可借鉴的方法学思路，即通过“组织+液体”双维度的生物标志物整合，实现真正意义上的治疗策略个性化。
