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本研究聚焦于克服早期KRAS G12C抑制剂的局限性，对新一代抑制剂Olomorasib（LY3537982）开展了首次人体I期研究。该研究评估了其在KRAS G12C突变晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌NSCLC和结直肠癌CRC）患者中的安全性、耐受性与抗肿瘤活性。结果显示，150 mg BID被确定为推荐II期剂量（RP2D），药物耐受性良好，且在非CRC实体瘤中观察到更高的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），包括在既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中。未治疗的活动性脑转移患者中也观察到了颅内缓解，这为新一代药物及联合疗法的探索提供了有力依据。
在精准肿瘤学的征途上，KRAS曾是一个令人望而生畏的“不可成药”靶点。这个基因的突变驱动了多种致命癌症的发生与发展，长久以来缺乏有效的直接靶向疗法。直到针对特定突变形式KRAS G12C的第一代抑制剂的问世，才打破了这一僵局，为非小细胞肺癌（NSCLC）等患者带来了新的希望。然而，曙光初现，挑战也随之而来。早期的KRAS G12C抑制剂在临床应用中暴露出一些局限性，例如在结直肠癌（CRC）等部分肿瘤类型中疗效有限，对脑转移的控制能力不足，以及部分患者会出现获得性耐药。这些问题促使科学家们思考：能否设计出更强大、更精准的“下一代”武器，以克服这些障碍，造福更广泛的患者群体？这正是发表在《Nature Communications》上的这项研究试图回答的核心问题。为了评估其潜力，一个国际多中心团队启动了一项首次人体I期临床研究，旨在探索新一代KRAS G12C抑制剂Olomorasib（LY3537982）在携带KRAS G12C突变的多种晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。
为开展此项研究，作者主要应用了以下关键方法：一项多中心、首次人体的I期临床试验（NCT04956640）。研究分为剂量递增（Phase 1a）和剂量扩展（Phase 1b）两部分。研究纳入了携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，构建了特定的患者队列。主要评估指标包括基于剂量限制性毒性（DLT）确定推荐II期剂量（RP2D），以及安全性、耐受性。抗肿瘤活性则通过客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）等标准肿瘤疗效评估指标进行衡量。
Phase 1a 剂量递增：确定RP2D与安全性特征
研究人员首先在112名患有不同类型KRAS G12C突变晚期实体瘤的患者中，进行了Olomorasib单药（50, 100, 150, 200 mg，每日两次）的剂量递增研究。其主要目的是评估安全性和确定推荐II期剂量（RP2D）。研究结果显示，在整个剂量探索过程中未发生剂量限制性毒性（DLT）。基于全面的安全性、药代动力学和初步疗效数据，150 mg每日两次（BID）被最终选为用于后续扩展研究的RP2D。药物总体耐受性良好，大部分治疗相关不良事件（TRAE）为1-2级，3级TRAE发生率较低，且未报告4级或5级TRAE。
Phase 1b 剂量扩展：在特定瘤种中评估抗肿瘤活性
在确定RP2D后，研究进入剂量扩展阶段，共纳入83名患者，聚焦于非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等特定KRAS G12C突变肿瘤类型。本阶段在评估安全性的同时，重点考察了药物的抗肿瘤活性。在168名可进行疗效评估的患者中，分析揭示了有趣的趋势：在非CRC实体瘤（主要包括NSCLC）患者中，观察到比CRC患者更高的客观缓解率（ORR）和更长的中位无进展生存期（PFS）。尤为值得注意的是，这种疗效优势在那些先前已经接受过第一代KRAS G12C抑制剂治疗后病情进展的NSCLC患者中也得以显现，提示Olomorasib可能具有克服对早期药物耐药或疗效不足的潜力。
颅内活性：针对脑转移的探索性发现
除了对全身性疾病的控制，研究还有一个令人振奋的探索性发现：在那些存在未经治疗的、活动性脑转移的患者中，观察到了Olomorasib的颅内抗肿瘤反应。这一发现具有重要意义，因为它提示新一代的KRAS G12C抑制剂可能具备更好的血脑屏障穿透能力，为治疗KRAS G12C突变癌症常见且难治的并发症——脑转移，提供了新的可能性。
该研究得出结论，新一代KRAS G12C抑制剂Olomorasib在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中表现出可管理的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。其确定的RP2D（150 mg BID）为后续研究奠定了基础。与结直肠癌相比，在非小细胞肺癌等非CRC肿瘤中观察到了更优的疗效信号，并且这种疗效可能扩展到对早期KRAS G12C抑制剂耐药的患者人群。此外，在活动性脑转移患者中观察到的颅内反应，为治疗这一临床难题带来了希望。这些数据共同表明，Olomorasib作为新一代KRAS G12C抑制剂，有潜力克服第一代药物在某些肿瘤类型疗效有限、对脑转移控制不足等临床局限性。研究结果支持进一步探索Olomorasib，不仅作为单药，更值得将其与其它疗法进行联合，以在更广泛的KRAS G12C突变癌症患者中寻求最大化的临床获益，这为未来该靶点药物的开发方向提供了关键依据。
