Cancer Cell：聚焦儿童癌症，首份结构变异图谱发表

　　

结构变异（SV）就像“剪切粘贴过程中出错”：基因组片段在某个位置断裂，然后在错误的位置重新连接。这种变异占儿童癌症驱动变异的60%以上，但人们对其在各种儿童癌症中的分布情况知之甚少。

圣裘德儿童研究医院的研究人员近日发表了首个儿童癌症的基因组结构变异数据集。他们整合了多个儿童癌症基因组计划的数据，对儿童癌症的结构变异进行了全面分析。

通过对比儿童癌症和成人癌症的基因组图谱，研究人员鉴定出驱动这些结构变化的突变机制及其特有的基因组特征。这项研究成果于3月12日发表在《Cancer Cell》杂志上。

通讯作者、圣裘德儿童研究医院的Jinghui Zhang教授表示：“我们一直认为儿童癌症的突变负荷低于成人。但我们观察到，儿童血液癌症的结构变异负荷反而高于成人同类癌症。”

这是因为儿童通常没有积累太多的点突变。然而，通过评估结构变异数据，研究团队发现这些错误在儿童基因组中普遍存在，为了解某些类型儿童癌症的驱动因素提供了新见解。

研究人员从1,616名患者的全基因组测序数据中筛选出结构变异，这些患者覆盖16种主要的儿童癌症类型。之后，他们将该队列的汇总数据与2,203个成人癌症基因组进行比较，以发现儿童癌症的独特驱动因素。

泛癌种分析表明，儿童癌症的结构变异负荷在不同癌症之间差异约100倍，与成人脑瘤和实体瘤相比低6-16倍，但在血液恶性肿瘤中则相当。

研究人员发现，RAG重组信号序列附近存在反复发生的结构变异热点。在正常的DNA重排过程中，免疫细胞利用RAG1和RAG2蛋白显著改变其DNA，从而构建丰富的蛋白质库以识别潜在威胁（如感染）。

数据显示，这种异常的RAG介导重组几乎存在于所有亚型的急性淋巴细胞白血病（ALL）中，包括B细胞ALL（B-ALL）和T细胞ALL（T-ALL）。这一发现拓宽了白血病驱动因素的范围，并凸显了结构变异在儿童血液癌症中的重要性。 

研究人员进一步探究了导致结构变异发生的突变事件的来源。通过对各种癌症类型中常见的10种突变特征进行分析，他们鉴定出在数据集中大量出现的突变特征。

其中，一种名为SV7的突变特征在B-ALL和T-ALL中尤为突出，且伴随着RAG1/2表达显著升高，提示RAG介导的重组可能是儿童急性淋巴细胞白血病中SV7突变特征的潜在致病机制。

SV7在成人淋巴瘤中同样高发，这支持了上述结果，表明成人淋巴瘤可能也由RAG介导的重组引起，这为研究人员了解这一重要突变特征的形成机制提供了充分的证据。

研究人员表示，这项分析提供了丰富的数据资源，有望为未来的功能研究和临床基因组检测的设计提供依据。

“这个全面的数据集将为确定靶点及探究结构变异背后的机制提供更多机会，”Zhang教授表示。“有了这些数据，科学家们可以通过大量数据挖掘工作，深入了解其感兴趣的研究靶点的相关性，因此这将成为癌症研究领域的一项宝贵资源。”

这些数据已发布在圣裘德儿童研究医院的GenomePaint平台（https://genomepaint.stjude.cloud/）上。