编辑推荐：
这篇研究性文章探讨了持续性HPV阳性低度鳞状上皮内病变（LSIL/CIN1）的长期自然史。通过对82名接受主动监测的女性进行回顾性队列研究，发现进展为CIN3的情况较为罕见（8.5%），且主要集中在前24个月的随访期内。人乳头瘤病毒16型（HPV16）阳性与早期CIN3风险增加相关。研究结果表明，仅基于LSIL持续性就进行切除治疗可能会导致不必要的干预，支持对持续性LSIL采取基于风险的管理方法，以减少过度治疗。研究结果发表在期刊《癌症》上。
1. 简介
宫颈癌仍然是全球主要的公共卫生问题，是女性第四大常见癌症。持续的致癌性人乳头瘤病毒（HPV）感染是几乎所有宫颈癌的必要原因，并导致低度和高度宫颈病变的发生。随着以HPV为基础的初筛广泛实施，对一过性HPV感染和低度异常病变的检出率大幅增加。低度鳞状上皮内病变（LSIL）是宫颈癌筛查项目中最常见的异常发现之一，它通常被认为是HPV增殖性感染的表现，具有自发性消退的高概率和进展为高级别病变的低内在风险。尽管具有这种有利的生物学特征，但持续性LSIL的临床管理仍存在争议。在实践中，LSIL的持续存在常被用作肿瘤风险增加的判定标准，导致强化随访甚至在缺乏高级别组织学证据的情况下进行切除治疗。最新的基于风险的指南强调，需要超越仅基于细胞学结果或病变持续时间的决策方法，转向对临床相关进展风险进行动态和个体化评估。本研究的目的是，在主动监测队列中评估持续性HPV阳性LSIL的自然史，分析持续性LSIL女性高级别宫颈病变的发病率，并确定在缺乏额外风险因素的情况下，持续性本身是否构成了进行切除治疗的充分理由。
2. 材料与方法
本研究是一项基于临床实践数据收集的回顾性、单中心、观察性研究，旨在描述接受主动监测的HPV阳性女性中持续性低度鳞状上皮内病变的自然史，并评估进展为高级别宫颈病变的发病率及时间分布。研究的主要终点是组织学确诊的宫颈上皮内瘤变3级。
2.1. 研究人群
研究人群为2020年至2025年间就诊于卡塔尼亚大学医院妇产科阴道镜门诊的连续女性。最终队列包括82名被诊断为LSIL/CIN1、高危HPV阳性且有充分随访数据的患者。持续性LSIL的定义是：至少两次连续、间隔至少12个月的LSIL细胞学结果，入组时有记录的HPV阳性，且无CIN2+病变。
2.2. 诊断流程与随访
患者接受包含宫颈阴道细胞学检查、高危HPV分型检测和阴道镜检查的主动监测计划。阴道镜由经验丰富的医生操作。在存在可疑阴道镜发现或细胞学异常恶化的情况下，会进行靶向活检。HPV基因分型使用INNO-LiPA HPV Genotyping Extra II检测法进行，可识别28种病毒基因型。为分析方便，根据既定的致癌潜力差异，将患者分为HPV 16/18型和非16/18型HPV两组。
2.3. 治疗策略
本研究采用保守的治疗策略，旨在最大限度地减少对低风险患者的不必要治疗。具体而言，不单独因持续性LSIL细胞学或CIN1组织学而进行切除治疗。CIN2病变仅在精心选择的病例中进行保守处理。切除治疗（LEEP或锥切）仅保留给组织学诊断为CIN3的患者。
2.4. 结局定义
主要结局是进展为CIN3。次要结局包括HPV感染清除、HPV阳性/LSIL细胞学持续存在、随访期间CIN2诊断以及进展至CIN3的时间。
2.5. 统计分析
使用R软件进行分析。主要终点是随访期间组织学确诊的CIN3。使用Kaplan-Meier法估计无CIN3生存的累积概率，并绘制生存曲线。根据HPV16状态对Kaplan-Meier曲线进行分层，并使用对数秩检验进行比较。使用Cox比例风险回归模型评估HPV16与CIN3进展风险之间的关联。使用Schoenfeld残差检验评估比例风险假设。考虑到事件早期集中，采用了24个月的界标分析方法。
3. 结果
本研究共纳入82名细胞学诊断为持续性HPV阳性LSIL、在卡塔尼亚医院阴道镜中心接受主动监测的女性。所有患者年龄≥25岁，至少有两次间隔至少12个月的连续LSIL细胞学报告。队列中，35名患者（42.7%）HPV16阳性，47名患者（57.3%）无HPV16基因型。中位随访时间为48个月。
随访期间，研究人群的临床和组织学结局分布如下：7例CIN3（8.5%）、2例CIN2（2.4%）、25例CIN1（30.5%）和47例清除（57.3%）。观察期间未发现宫颈浸润癌病例。所有CIN3病例均发生在随访期间，是LEEP切除治疗的唯一指征。两例诊断为CIN2的患者根据研究的保守方法接受了主动监测，未进行切除治疗。在HPV16阳性亚组中，观察到5例CIN3和2例CIN2。在HPV16阴性亚组中，进展为CIN3的频率较低，仅有2例。
特别值得注意的是，事件的时间分析显示，进展为CIN3呈现明显的早期集中性，7例中有6例（85.7%）在监测的前24个月内确诊，只有1例事件发生在24个月之后。分层分析强调了HPV16阳性与阴性组之间事件分布的明显差异。在HPV16阳性组中，所有5例CIN3进展均发生在随访的前24个月内。在HPV16阴性组中，进展的时间分布则稍显分散，一例在24个月内，一例在36个月内。
Kaplan-Meier曲线显示，HPV16阳性组在早期显示出更高和更早的风险趋势，但通过对数秩检验比较曲线并未达到统计学显著性。Cox回归模型中，HPV16阳性显示出CIN3进展风险增加的趋势，但估计不精确，未达到统计学显著性。使用Schoenfeld残差评估比例风险假设显示出非比例风险的临界证据，表明HPV16的效应可能随时间变化。使用24个月界标法的Cox回归分析显示，在0-24个月期间，HPV16阳性与CIN3风险显著增加相关。
总体而言，结果表明，在持续性LSIL女性中，进展为CIN3是一个罕见事件，主要发生在随访的前两年，并且在HPV16阳性患者中更常见，尽管有限的事件数量降低了估计的统计效力。
3.1. 清除与持续
在HPV16阳性组中，13名患者在24个月内观察到清除，在随后的随访中还有更多清除记录。在非HPV16组中，清除在随访早期更常见。同时，两组中均有相当比例的患者观察到LSIL持续存在，但鉴于CIN3事件仅集中在前24个月，这种持续性并未转化为随时间的风险逐步增加。
3.2. 进展病例的组织学与治疗
在达到主要终点（CIN3）的病例中，根据研究方案进行了切除治疗。在所有治疗的病例中，手术标本的组织学分析均揭示了CIN1和CIN3病变并存，证实了同一宫颈内存在不同程度病变。
4. 讨论
本研究提供了对在接受主动监测的女性队列中，持续性HPV阳性LSIL自然史的深入观察。研究结果表明，在这种临床背景下，持续性LSIL与相对较低的临床显著进展风险相关。最相关的发现之一是进展事件的明确时间集中性。所有CIN3病例均发生在随访的前24个月内。这种模式表明，与持续性LSIL相关的风险并非随时间累积，而是集中在监测的早期阶段。
在低度宫颈疾病的长期风险评估背景下，最近的人群研究为解释本研究结果提供了额外的见解。大型队列研究证据表明，宫颈癌前病变的风险主要由高危HPV感染的早期持续性决定，而非低度细胞学异常的持续时间。在我们的队列中，进展为CIN3集中于监测的前24个月，这支持了一个时间依赖的风险模型。
从生物学角度看，随访期间CIN3的发生并不一定反映同一病变的线性生物学进展，而可能代表最初未被识别的高级病变的延迟检测，或是与特定病毒学决定因素相关的转化性病变的新发。本研究结果与这一生物学范式一致，表明CIN3风险似乎与高危HPV基因型（特别是HPV16、31、33和18）的持续性更密切相关，而非单纯存在CIN1。病毒基因型在风险分层中起着核心作用。在我们的队列中，与HPV16阴性女性相比，HPV16阳性女性的CIN3进展更频繁，显示出更早进展的趋势。
这些考虑具有重要的临床意义。如果LSIL主要代表HPV增殖性感染的表现而非真正的癌前病变，那么病变随时间的持续存在不应被自动解释为切除治疗的指征。相反，整合病毒学、细胞学和阴道镜因素的基于风险的分层方法可以实现更恰当的患者管理，在减少不必要手术的同时保护宫颈完整性。我们的发现与2019年ASCCP和2023年ESGO指南推广的基于风险的管理模式一致。这些指南强调，在没有额外风险指标的情况下，LSIL的持续性并不自动证明切除治疗的合理性，而是需要基于估计的CIN3+概率进行个体化风险评估。
本研究存在一些局限性，包括回顾性设计可能引入的选择偏倚、单中心设计、在三级学术中心进行可能限制结果在社区筛查环境中的普遍性，以及队列代表的是在第一年观察期间未进展的持续性LSIL女性，这可能引入了生存偏倚。此外，Cox模型中比例风险的评估显示HPV16可能存在随时间变化的效应的临界信号，但由于结局事件数量有限，这一发现应谨慎解读。
5. 结论
总之，在结构化监测计划中管理时，持续性HPV阳性LSIL似乎代表一种低风险的临床状况。进展为CIN3的情况有限，且主要集中在随访的早期阶段，这表明风险更多地由病毒学因素而非单纯的低度组织学持续性决定。总的来说，这些发现支持对持续性HPV阳性LSIL女性采取基于风险的管理方法，其中结构化监测对大多数患者来说是一种安全策略，并有助于减少不必要的治疗。
