《Cancers》：Association Between Patient-Reported Outcomes and Overall Survival in Patients with Advanced NSCLC Treated with First-Line Cemiplimab-Based Therapy
David R. Gandara,
Tamta Makharadze,
Mahmut Gümü?,
Miranda Gogishvili,
Ahmet Sezer,
Eric Kim,
Eric Yan,
Frank Seebach,
James Harnett and
Ruben G. W. Quek
编辑推荐：
本文通过分析两项III期临床试验数据，系统评估了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者在接受一线西米普利单抗(Cemiplimab)治疗期间，其患者报告结局(PROs)的改善与总生存期(OS)之间的关联，揭示了PROs的独立预后价值，为未来临床试验终点选择提供了重要依据。
引言
肺癌是全球范围内最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因，对患者的生存和生活质量产生重大影响。尽管免疫治疗已改善了治疗结局，但患者常面临治疗获益与症状负担之间的复杂权衡。传统上，许多癌症新疗法的评估研究主要关注肿瘤缓解、无进展生存期和总生存期等疗效指标。然而，这些终点虽然仍是标准，但可能无法完全捕捉患者的真实体验。患者报告结局同样是重要的数据来源，其在常规临床实践中的应用已较为成熟，而它们作为生存期预后指标的潜力尤为引人关注。
既往已有多项研究探讨了基线PROs与癌症患者OS结局之间的关联。近来，一篇系统性综述和荟萃分析评估了基线PRO测量指标与OS之间的关联，发现PROs能为癌症生存预后提供超越传统临床结局的独立信息。然而，在针对晚期非小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂治疗背景下，探讨OS与基线PROs关联的文献仍然有限。此外，关于基线后访视时PRO数据较基线的变化与OS之间关联的研究更是匮乏。现有证据指出PROs具有预后效用，值得进一步研究。
西米普利单抗是一种靶向程序性死亡受体-1的单克隆抗体，在美国已被批准用于晚期非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。一项最近的研究表明，在接受西米普利单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，基线PROs可显著预测其生存期。本研究旨在扩展先前发现，通过确定治疗期间PROs的改善或恶化是否独立于基线状态与OS结局相关，来弥补文献中的一个重要空白。本研究的主要目标是评估接受一线西米普利单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，OS与PROs较基线变化之间的关联。
材料与方法
本研究的PRO数据来源于两项III期临床试验：EMPOWER-Lung 1（西米普利单抗单药治疗组，283例患者）和EMPOWER-Lung 3（西米普利单抗联合化疗组，312例患者）。研究共纳入了595名患者的数据。PROs通过欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷及其肺癌特异性模块进行评估，该工具是晚期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂临床试验中最常用的PRO评估工具。分析聚焦于12个预先指定的、被认为与晚期非小细胞肺癌患者最相关的PRO量表，包括全球健康状况/生活质量、躯体功能、角色功能、疲劳、疼痛、呼吸困难、食欲减退、咳嗽、肺癌特异性呼吸困难、胸痛、手臂或肩部疼痛及其他部位疼痛。
评估在多个时间点进行，以捕捉治疗过程中的纵向变化。研究采用Cox比例风险模型评估PROs与OS的关系，模型按治疗类型、肿瘤组织学和PD-L1表达水平进行了分层。研究在临床相关的3个月、6个月、9个月和12个月时间点进行了里程碑分析。在每个预定的里程碑时间点，根据10分的最小临床重要性差异阈值，将PROs分为稳定/改善组与恶化/未观察到组。此外，还使用了将基线后PRO变化作为时依协变量的时依分析，以更动态地评估PRO改善与OS的关联。
结果
在预设的3个月里程碑分析中，对于GHS/QoL量表，与PROs恶化/未观察到的患者相比，PROs稳定/改善的患者死亡风险降低了56%（风险比[HR] = 0.44；95% 置信区间[CI]: 0.32–0.62；标称p值 < 0.0001）。结果显示，GHS/QoL稳定/改善的患者组与恶化/未观察到的患者组之间的OS曲线存在明显分离。在6个月、9个月和12个月里程碑处的GHS/QoL分析结果与3个月的结果一致。在3个月里程碑时，其他多个PRO量表同样显示出稳定/改善与死亡风险降低相关，包括躯体功能、疼痛、肺癌特异性呼吸困难、咳嗽和胸痛等。在所有随后的6、9、12个月里程碑时间点，所有其他预先设定的关注量表的OS风险比也一致且显著地支持稳定/改善PROs组。
时依分析显示，GHS/QoL每改善10分，与死亡风险降低31%相关（HR = 0.69；95% CI: 0.64–0.75；标称p值 < 0.0001）。同样，功能领域的改善与OS显著相关。躯体功能每增加10分与死亡风险降低26%相关，角色功能也显示出相似结果。症状量表的改善也与OS改善显著相关。疼痛改善对应死亡风险降低20%。肺癌特异性症状的结果也一致，肺癌特异性呼吸困难每改善10分与死亡风险降低17%相关，咳嗽改善与风险降低16%相关。包括胸痛在内的多种疼痛改善也与更长的OS显著相关。
讨论
患者报告结局已成为肺癌研究和临床实践中日益重要的方面，为了解患者对疾病和治疗过程的体验与感知提供了直接视角。尽管主要用于评估与疾病相关的生活质量和治疗相关毒性，新兴研究表明PROs也可能为关键临床结局提供重要的预后指标，作为医生评估的补充。本研究首次在晚期非小细胞肺癌一线免疫检查点抑制剂治疗患者中，通过里程碑分析和时依分析，评估了OS与基线后PRO变化之间的预后相关性。
本研究的优势在于样本量大，并使用了经过验证的、与晚期非小细胞肺癌患者临床相关的PRO评估工具。然而，研究也存在一定局限性。本分析仅纳入了接受一线西米普利单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者数据，因此研究结果可能无法推广到其他癌症类型和治疗的患者群体。模型对关键预后变量进行了分层，但本研究结果不适用于其他关键预后变量数据不平衡的情况。本研究并非旨在直接比较不同PROs的预后效用，未来的研究可以对此进行比较和评估。需要在其他肿瘤和治疗环境下进行更大规模的研究以确认我们的结果。未来的研究还应调查不同患者亚组之间结果的可比性，并在真实世界环境中验证这些发现。
结论
在接受一线西米普利单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，基线后PROs的改善与OS的改善相关。本研究发现可能对未来临床试验的设计和解读具有重要启示，有助于为终点选择和解读提供信息，并为免疫疗法在晚期非小细胞肺癌中的潜在临床获益提供早期迹象。观察到的PROs预后价值支持将其整合到晚期非小细胞肺癌多学科临床决策框架中。将本研究中预先指定的基线后PROs纳入预测模型，结合临床终点、生物标志物和PROs，可能有助于开发更准确的晚期非小细胞肺癌OS预测工具。
