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本文综述了HIV感染巨噬细胞抵抗凋亡的分子机制，并探讨靶向此特性的清除策略。巨噬细胞储库因其寿命长、对凋亡及免疫杀伤高度耐受，成为HIV治愈的主要障碍。作者系统阐述了病毒对内在/外源性凋亡通路（如BCL-2家族、IAPs、TREM-1）的调控，总结了靶向这些通路的小分子抑制剂（如SMAC模拟物、CSF-1R抑制剂）和联合策略（“prime, shock, and kill”）的临床转化潜力，并强调了开发靶向组织驻留巨噬细胞的有效递送系统和临床评估体系的必要性。
巨噬细胞HIV储库构成独特挑战
长期存活的巨噬细胞中的持久性HIV储库是实现HIV治愈的一个独特而艰巨的挑战。与CD4+T细胞相比，HIV感染的巨噬细胞对病毒和免疫介导的死亡途径（包括凋亡）具有更强的抵抗力，这促进了其在组织“庇护所”中的持续存在以及在治疗中断后导致病毒反弹的潜力。这种抵抗力源于HIV对内在和外在凋亡通路的调控，以及包括自噬在内的生存机制。巨噬细胞的异质性、独特的解剖位置（如大脑、睾丸等免疫豁免部位）以及其特殊的感染机制（如病毒可隐藏于病毒包含体VCCs中），共同使得巨噬细胞储库成为治愈策略中一个不可忽视的独特屏障。
为什么HIV感染的巨噬细胞不易死亡：HIV诱导的巨噬细胞生存通路改变
巨噬细胞在从单核细胞分化后即获得内在的抗凋亡特征，而HIV感染进一步强化了这种对死亡的抵抗。证据表明，HIV通过多种机制调控巨噬细胞的凋亡通路：
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对免疫介导清除的抵抗：HIV感染的巨噬细胞对细胞毒性CD8+T细胞和自然杀伤细胞的杀伤作用敏感性较低。这可能与病毒出芽进入VCCs限制了HIV抗原（如包膜蛋白Env）在细胞表面的暴露有关。此外，HIV-1辅助蛋白如Nef可下调主要组织相容性复合体I类的表达，帮助病毒逃逸CTL介导的免疫。
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对病毒介导死亡的抵抗：凋亡是清除HIV感染细胞的关键死亡途径。HIV感染通过重塑线粒体凋亡机制，普遍上调抗凋亡BCL-2家族成员（如BCL-2、BCL-XL、MCL-1）和凋亡抑制蛋白（如cIAP1、cIAP2、XIAP），从而促进巨噬细胞存活。髓系细胞触发受体1的上调也与BCL-2表达增加和caspase活性改变相关，进一步强化生存信号。在外源性途径中，HIV的影响则较为异质，可能涉及对死亡受体（如DR4/DR5）和诱骗受体表达的调节。
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其他生存机制：自噬和细胞周期调控也影响HIV感染巨噬细胞的存活。例如，自噬可能抑制Vpr诱导的凋亡，而SMAC模拟物促进凋亡的作用则涉及增强自噬的早期阶段。
目前研究的局限性包括：多数研究使用非生理性的病毒和细胞系模型；难以模拟组织微环境影响和巨噬细胞异质性；体外培养条件（如血清来源）可能影响结果；以及细胞死亡测量方法的差异。
靶向巨噬细胞储库清除的转化策略
鉴于HIV感染巨噬细胞对多种凋亡刺激具有高度抵抗力，靶向这种抵抗力代表了有前景的清除策略。目前探索的主要途径包括：
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小分子抑制剂：
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IAP抑制剂/SMAC模拟物：如LCL161和birinapant，可模拟内源性SMAC蛋白，触发IAPs降解，从而选择性诱导HIV感染巨噬细胞凋亡，并在CD4+T细胞中显示出兼具潜伏逆转剂的潜力。
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CSF-1R拮抗剂：HIV-1感染诱导促生存细胞因子M-CSF（CSF-1）的产生。抑制其受体CSF-1R（例如使用伊马替尼、PLX647等）可移除关键生存信号，选择性杀死感染的巨噬细胞。
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TREM-1阻断：TREM-1沉默可导致抗凋亡蛋白减少、caspase-3激活增加，并破坏线粒体膜电位，从而使HIV感染的巨噬细胞（包括小胶质细胞）更易发生凋亡，且不引发广泛的炎症反应。
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AKT抑制剂：HIV感染可持续激活PI3K/AKT细胞生存通路，AKT抑制剂如perifosine可促进细胞死亡并限制病毒产生。
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联合策略：“启动、激活、清除” 策略旨在通过靶向内在生存通路（如使用BCL-2抑制剂Venetoclax）使潜伏感染细胞对死亡敏感，再与潜伏逆转剂联合，已在CD4+T细胞模型中显示出选择性清除效果。将潜伏逆转与自噬抑制、促凋亡增强剂联合的策略，也在人源化小鼠模型和猕猴外周血单个核细胞中证明了清除HIV感染细胞的潜力。但这些策略在人类巨噬细胞储库中的效果尚待评估。
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递送挑战：巨噬细胞在中枢神经系统和肠相关淋巴组织等“庇护所”的解剖隔离是临床转化的主要障碍。纳米颗粒等新型递送平台，如用于递送SMAC模拟物或mRNA的脂质纳米颗粒，显示出靶向递送药物至深部组织储库的潜力，可能从根本上改变治愈策略。
巨噬细胞储库研究与临床评估的局限性与展望
研究巨噬细胞储库的主要挑战在于难以从HIV感染者身上分离稀有的、组织驻留的HIV阳性巨噬细胞。当前的临床前模型（如细胞培养、人源化小鼠、非人灵长类动物）各有优劣。未来需要向更具生理相关性的模型发展，例如诱导多能干细胞衍生模型和类器官系统。
在临床评估方面，历史上治愈干预措施优先分析外周血CD4+T细胞储库，常忽视单核细胞和组织驻留巨噬细胞储库。要实现持续的抗逆转录病毒治疗停药后缓解，可能需要全面靶向不同的解剖部位和细胞类型。因此，在基于组织的采样中纳入髓系细胞分析至关重要。潜在的采样部位包括：
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血液：通过大容量白细胞分离术获取单核细胞，是侵入性最小、最可行的方法。
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肺部：支气管肺泡灌洗可回收>90%的肺泡巨噬细胞，是研究髓系储库的关键且临床可行的部位。
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肠道：常规结肠活检可用于取样，但肠道巨噬细胞中HIV储库的证据有限。
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淋巴结：活检和细针抽吸可行，但通常获得的巨噬细胞数量有限。
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其他部位：脑脊液可作为中枢神经系统活动的替代指标，但无法归因于特定细胞类型；目前尚无证据表明肝脏中存在具有复制能力的病毒。
新兴的多组学方法，如空间转录组学和单细胞RNA测序，正在改变定义巨噬细胞HIV储库的能力，能够以高分辨率解析病毒微环境、细胞间相互作用和病毒整合位点。
结论与未来方向
HIV感染巨噬细胞对病毒和免疫介导的清除机制均有抵抗力，这凸显了理解其抵抗死亡细胞和分子决定因素的重要性。靶向这些生存机制是清除这一持久储库、推动HIV治愈议程的有前景的策略。未来的研究需要转向更生理相关的组织驻留巨噬细胞模型，并开发能够穿透组织“庇护所”的有效干预措施。最后，在治疗干预前后实施稳健的髓系储库采样和测量，对于靶向所有HIV细胞储库、实现持续的HIV缓解以及改善感染者的长期健康结局至关重要。
