《Cosmetics》：Italian Expert Consensus on Poly(ethylene glycol) Diglycidyl Ether-Crosslinked Hyaluronic Acid Hydrogels for Facial Aesthetics: Product Selection, Injection Techniques, and Safety
Roberto Dell’Avanzato,
Matteo Basso,
Emanuela Di Lella,
Luciano Lanfranchi,
Francesco Marchetti,
Fabio Marini,
Mauro Rana,
Nicola Zerbinati and
Claudia Rita Mazzarella
编辑推荐：
这篇专家共识综述系统总结了意大利美容医学专家在PEGDE（聚乙二醇二缩水甘油醚）交联HA（透明质酸）水凝胶应用于面部年轻化治疗中的临床经验与共识意见。它为临床医生提供了基于解剖学特征、产品特性（如PEGDE-HA 28 mg/mL等）和安全考量（如超声定位、回抽等）的、针对额头、颞部、中面部、鼻唇沟、下巴、下颌缘及唇部等多个区域的、详实且可操作的产品选择、注射层次（如骨膜上、皮下）、技术（如微团、宏团、逆行线性穿行）与推荐用量指导，旨在优化临床效果与操作安全性。
在过去的三十年间，透明质酸水凝胶作为可注射填充剂已广泛用于面部年轻化。新一代采用聚乙二醇二缩水甘油醚作为交联剂的HA水凝胶，旨在提升其内聚性、组织整合性、稳定性与持久性，同时尽量减少肿胀和免疫原性。针对PEGDE交联HA水凝胶独特的流变学特性，可能需要针对产品进行特定选择和调整注射技术。为此，一个由九位拥有超过15年HA填充剂使用经验的意大利美容医学专家组成多学科小组，制定了这份基于临床实践和现有证据的共识文件，旨在为PEGDE交联HA水凝胶在面部美容治疗中的安全有效使用提供实用的专家建议。
共识方法
专家小组在2024年1月于巴黎举行面对面会议，采用名义小组技术，以至少80%成员同意为共识标准。最终所有声明均达成共识，部分获得完全一致。
额头
针对静止时可见的额头纹，专家共识推荐使用PEGDE-HA 26 mg/mL LR或PEGDE-HA 26 mg/mL LV。两者也可用于改善与年龄相关的额头弧度扁平化。在皮下层注射时，专家更倾向于使用粘度较低的PEGDE-HA 26 mg/mL LR，而较深的注射通常使用塑性更强的产品。矫正额头纹和额部凹陷时，专家报告通常通过单侧入路，使用25G钝针，在每侧皮下以逆行线性穿行技术注射0.2至0.3 mL的PEGDE-HA 26 mg/mL LR。PEGDE-HA 26 mg/mL LV (每侧0.5 mL) 也可用于此适应症，通过骨膜上逆行线性穿行(25G钝针)或垂直于皮肤进针(27G锐针)注射5个微团(约0.025 mL/每个)。注射后进行轻柔按摩以促进产品均匀分布。为降低无意中血管内注射的风险，注射通常在眶缘上方约2厘米处进行，以避开滑车上动脉和眶上动脉。据专家从临床实践中估计，PEGDE-HA 26 mg/mL LR皮下注射后约20%患者出现持续24-48小时的短暂水肿，约5%报告轻度疼痛。PEGDE-HA 26 mg/mL LV骨膜上注射后约20%患者有持续24-48小时的不适感。美学效果持续时间方面，PEGDE-HA 26 mg/mL LR约为8-10个月，PEGDE-HA 26 mg/mL LV约为10-12个月。
颞部
颞部解剖结构复杂，通常建议由经验丰富的注射者操作。专家共识将该区域细分为中央、前部和颞顶区，大多数患者主要在中央区需要容积矫正。专家报告了针对骨膜上、筋膜间或皮下层等不同注射层次的偏好和技术。对于骨膜上增量，专家实践中使用PEGDE-HA 28 mg/mL，每侧0.25-0.5 mL，采用27G锐针宏团技术。PEGDE-HA 28 mg/mL + CaHA也用于此适应症，其较高的HA浓度被认为可提供更强的结构支撑，允许使用相对较小的体积进行矫正。使用25G钝针，PEGDE-HA 26 mg/mL LV (每侧0.25-0.5 mL) 可作为逆行筋膜间穿行注射。相同尺寸的钝针也用于PEGDE-HA 26 mg/mL LR或PEGDE-HA 22 mg/mL (每侧0.5 mL) 的逆行皮下注射。PEGDE-HA 26 mg/mL LR通常更适用于皮肤较厚的患者，而PEGDE-HA 22 mg/mL则被认为更适合皮肤较薄者。对于明显凹陷，部分专家报告采用针对两个或更多组织平面的分层技术。前颞部填充，专家报告使用PEGDE-HA 28 mg/mL，每侧0.2-0.4 mL，以27G锐针进行骨膜上团块注射。一位专家报告在注射前行超声定位以识别血管结构。对于颞顶区，共识建议使用25G钝针进行PEGDE-HA 28 mg/mL (每侧0.3-0.5 mL) 的骨膜上逆行注射。据专家估计，中央颞部骨膜上注射后约15%患者出现持续12-24小时的疼痛或不适(尤其在咀嚼时)。PEGDE-HA 26 mg/mL LR或PEGDE-HA 22 mg/mL皮下注射后，约40%病例出现持续24-48小时的短暂血管可见性增加。颞顶区治疗后约10%患者在最初24小时内出现轻度疼痛或水肿。颞部治疗效果通常持续约8-12个月，骨膜上注射后可达12-15个月。颞顶区治疗的报道持久性类似，通常在10-15个月之间。
眉毛轮廓
在眉毛外侧注射可增强轮廓和容积。根据专家共识，两种推荐技术均涉及通过外侧入路在骨膜上平面进行逆行注射，旨在通过避开眶上孔来降低血管损伤风险。第一种技术使用27-30G锐针注射PEGDE-HA 28 mg/mL (每侧0.1-0.2 mL)，为眼轮匝肌后脂肪提供结构支撑并抵抗与年龄相关的眉毛下垂。第二种技术使用25G钝针注射PEGDE-HA 26 mg/mL LR或PEGDE-HA 26 mg/mL LV (每侧0.3-0.5 mL) 以实现圆润轮廓。注射后建议进行轻柔的向上按摩。据专家估计，约2%患者(尤其是皮肤薄者)出现持续5-7天的血肿。钝针技术导致约2%病例出现持续约12小时的轻度水肿。美学效果持续时间方面，PEGDE-HA 28 mg/mL锐针注射后约为10-15个月，PEGDE-HA 26 mg/mL LR或LV钝针注射后约为8-12个月。
颧骨
为增强颧弓突度，专家小组基于操作特性和临床经验，将PEGDE-HA 28 mg/mL确定为优选配方。可通过23-25G钝针以每侧0.2-0.3 mL的骨膜上宏团注射，或使用27-30G锐针采用三点锥体技术进行每侧0.3-0.4 mL的骨膜上团块注射。据专家估计，钝针技术导致约10%患者出现持续6-12小时的不适感和12-24小时的疼痛。锐针技术导致约15-30%病例出现持续3-5天的血肿。两种技术的矫正持续时间通常约为10-15个月。
面颊
对于面颊突度和提升，专家报告使用PEGDE-HA 26 mg/mL LV，以27G锐针进行每侧0.1-0.2 mL的真皮下或浅皮下团块注射。对于面颊容积补充，专家组根据皮肤厚度选择PEGDE-HA 26 mg/mL LR或PEGDE-HA 26 mg/mL + CaHA，PEGDE-HA 26 mg/mL LR通常用于皮肤较厚的患者，PEGDE-HA 26 mg/mL + CaHA用于皮肤较薄者。两种产品均使用22-25G钝针以逆行方式注射，每侧0.3-0.5 mL，PEGDE-HA 26 mg/mL LR置于深皮下层，PEGDE-HA 26 mg/mL + CaHA置于中皮下层。PEGDE-HA 26 mg/mL + CaHA也用于处理浅表颊部皱纹。大多数专家报告采用多平面或三层方法：PEGDE-HA 26 mg/mL LV置于最深层用于突度，PEGDE-HA 26 mg/mL + CaHA置于中间层用于容积补充，PEGDE-HA 22 mg/mL置于更浅层以改善轮廓不规则。据专家估计，颊部皮下钝针注射后约2%患者出现持续长达12小时的短暂水肿。锐针注射后肿胀和血肿更常见，分别影响约15%和20%的患者，肿胀持续5-7天，血肿持续10-15天。面颊治疗的美学效果持续时间通常约为10-12个月。
鼻唇沟
对于鼻唇沟矫正，专家报告根据皱纹严重程度和皮肤厚度使用三种主要技术。PEGDE-HA 28 mg/mL使用30G锐针在皮下注射，每侧0.2-0.3 mL。PEGDE-HA 26 mg/mL + CaHA使用22-25G钝针进行皮下逆行注射，每侧0.2-0.3 mL。对于皮肤较薄或需要更表浅矫正的患者，使用25G钝针皮下注射PEGDE-HA 26 mg/mL LV或PEGDE-HA 22 mg/mL (每侧0.2-0.5 mL)。考虑到浅层注射风险增加，部分专家认为超声定位有助于识别相关血管结构。面动脉紧邻鼻唇沟走行。据专家估计，该区域骨膜上团块注射偶尔会因局部组织膨胀导致短暂的唇部麻木。约50%患者报告出现持续约12小时的短暂红斑。治疗效果的持久性方面，钝针技术后约为10-12个月，微团锐针注射后约为10-15个月。
深梨状间隙
深梨状间隙是位于鼻翼外侧梨状孔旁的凹陷区域。根据专家共识，该区域通常首选骨膜上注射，因为角动脉通常走行更表浅。专家报告使用27G锐针进行PEGDE-HA 28 mg/mL的骨膜上团块注射，每侧0.2-0.3 mL。对于不太明显的凹陷，专家也报告使用30G锐针在浅皮下层进行PEGDE-HA 28 mg/mL的微团注射，每侧0.1-0.2 mL。
下巴
下巴治疗常用于增强下面部轮廓和改善整体面部平衡。根据专家共识，基于操作特性和临床经验，PEGDE-HA 28 mg/mL被选为首选配方。注射量根据所需增量程度调整。在常规实践中，女性治疗更常侧重于中央下巴突度，而男性通常需要额外的外侧注射以实现更宽的下巴轮廓和增加下颌缘清晰度。为增加颏前点突度，专家报告使用25-27G锐针以每侧0.2-0.3 mL进行骨膜上微团注射。在男性患者中，通常使用两个入路点以实现更大的外侧延伸，常采用扇形技术。根据专家经验，男性通常比女性需要高约30-40%的产品体积。PEGDE-HA 28 mg/mL (0.2-0.3 mL) 也通过旁正中入路点，使用22-25G钝针和逆行注射技术进行真皮下注射。据专家估计，下巴锐针注射导致约2%患者出现血肿，通常在2-3天内消退。约50%病例在注射后最初4-6小时报告疼痛。钝针技术很少报告瘀伤，而约5-7%和13%的患者分别出现持续12-24小时的轻度不适和疼痛。美学效果的持续时间方面，锐针和钝针技术通常均约为10-15个月。
木偶纹和唇颏皱褶
填充剂治疗常用于通过恢复容积和为上方软组织提供结构支撑来处理木偶纹。根据专家共识，PEGDE-HA 28 mg/mL或PEGDE-HA 26 mg/mL + CaHA用于此适应症，使用22-25G钝针在深皮下层注射，每侧0.2-0.3 mL。入路点位于口角轴，约在口角上方0.5厘米和外侧。产品采用扇形模式以逆行线性穿行技术注射。注射后建议轻柔按压以降低血肿风险。治疗唇颏皱褶时使用相同产品，以相同逆行技术，使用22-25G钝针在深皮下层注射，每侧0.1-0.2 mL。据专家估计，这些区域治疗后约15-20%患者出现持续24-48小时的轻度不适，约5-7%病例报告血肿。美学效果持续时间通常约为10-15个月。
下颌缘轮廓
对于下颌缘轮廓定义，专家组基于操作特性和临床经验，将PEGDE-HA 28 mg/mL作为优选配方。该区域使用两个主要入路点治疗。第一个位于下颌角，钝针沿下颌骨边界向中下颌方向推进。第二个入路点位于降口角肌外侧，从该点向骨膜上以钝针逆行线性穿行注射，方向朝向下颌角或下巴。此外，有时在皮下层使用钝针或锐针在下颌角放置0.3-0.5 mL的小团块。专家指出，下颌缘治疗常与下巴增量结合，以支持更平衡的下面部轮廓和更平滑的线条。部分专家也报告使用PEGDE-HA 26 mg/mL + CaHA来修饰和轮廓化下颌缘，使用钝针或锐针在皮下注射，每侧0.3-0.5 mL。据专家估计，约20%患者发生血肿，通常在3-5天内消退。美学效果持续时间通常约为10-15个月。
唇部
唇部形态可通过定义朱红色边界来增强。根据专家共识，此操作使用PEGDE-HA 22 mg/mL或PEGDE-HA 24 mg/mL，每侧总容积约0.5 mL (覆盖上下朱红色边界)，在皮下层使用27G锐针和水平技术以逆行线性穿行注射。为增强人中嵴，专家报告使用PEGDE-HA 22 mg/mL的皮下注射，总容积0.4-0.5 mL，采用30G锐针或23-25G钝针配合逆行技术。对于唇体治疗，专家通常倾向于唇外翻而非过度容积化。根据所需矫正程度，此方法通过30G锐针在粘膜下层以垂直逆行技术注射PEGDE-HA 24 mg/mL (总容积0.6 mL) 或PEGDE-HA 22 mg/mL (总容积1.0 mL) 实现。可使用表面麻醉乳膏或神经阻滞。对于唇部容积增强，专家实践中使用PEGDE-HA 24 mg/mL，总容积0.6-0.8 mL，采用23-25G钝针在粘膜下层以逆行线性穿行注射。据专家估计，锐针注射后约20-30%患者报告血肿，而钝针技术无血肿报告。使用钝针时，约35%病例出现持续1-2天的短暂肿胀。唇部治疗的美学效果持续时间通常报告为约6至10个月。
注射安全
确保操作安全是美容实践的基本方面。根据专家共识，全面的解剖学知识、谨慎选择注射平面和受控的注射技术是旨在降低血管内注射等不良事件风险的关键组成部分。应特别关注解剖复杂或高风险区域。在某些临床情况下，可考虑使用超声定位以辅助可视化血管结构。回抽被专家组讨论为锐针骨膜上团块注射中常用的预防性步骤，适用于可保持针头稳定的区域。然而，专家组也承认回抽的局限性，包括可能出现假阴性结果，且不适用于使用钝针时。因此，回抽不应被视为独立的安全措施，而是包含详细解剖知识、保守注射量、缓慢注射速度和持续患者监测在内的更广泛风险缓解策略的一部分。为将这些原则转化为实用的临床指导，专家组总结了关键的安全考量检查清单。
组织整合
所有HA填充剂均作为水凝胶和临时组织支架发挥作用。PEGDE被选为此系列产品的生物相容性交联剂。作为一种具有可变链长的寡聚体混合物，PEGDE在HA链之间引入了异质性的间隔长度。这种分子结构可能影响组织整合特性和水凝胶在体内的分布。注射后长达八个月的穿刺活检组织学分析表明，PEGDE-HA在周围结缔组织结构中呈和谐的空间分布。根据专家临床经验，这些组织学特征与临床自然的外观结果相关。
胶原刺激
PEGDE-HA产品系列中包含一种将PEGDE-HA与低浓度(1%)的羟基磷灰石微球结合的配方。所描述的该配方的胶原刺激效应主要归因于CaHA组分，而PEGDE-HA水凝胶则作为容积化和载体基质。用1 mL PEGDE-HA 26 mg/mL + CaHA真皮下治疗的患者皮肤样本组织学分析显示，与未治疗对照组织相比，两个月时新形成的III型胶原纤维增加。一项涉及60名中面部容积流失患者的24周上市后观察性研究也报告了治疗后具有临床意义的改善。
美学效果持续时间
专家指出，PEGDE-HA水凝胶可产生持久的疗效，对于大多数面部适应症通常为一年或更长时间。即使在唇部，效果持续时间也报告为6-10个月。PEGDE-HA的持久性归因于其稳定的交联机制。注射PEGDE-HA 26 mg/mL + CaHA后八个月的皮肤活检证实了PEGDE-HA与胶原纤维的持续整合存在。体外研究也证明了更慢的酶降解。临床研究报告了长达两年的持续矫正。
肿胀率
透明质酸填充剂的肿胀率是一个重要的理化参数。体外比较研究表明，在同等摩尔浓度下，PEGDE交联水凝胶在实验条件下表现出较低的肿胀率。PEGDE-HA系列中掺入L-脯氨酸和甘氨酸等氨基酸，据报道有助于维持水凝胶基质内的渗透平衡，这可能有助于调节注射后肿胀行为。虽然与注射创伤相关的短暂肿胀可能发生，但专家报告在常规临床实践中，PEGDE-HA填充剂通常与有限的术后水肿相关。
免疫原性
现有的实验、组织学和观察数据表明，PEGDE交联HA水凝胶具有较低的免疫原性潜力。据推测，PEGDE对抗原位点的空间掩蔽可能降低免疫识别。迄今为止，现有发表文献中尚未报道专门归因于PEGDE-HA的异物反应或肉芽肿形成病例，但长期的上市后监测数据仍然有限。在一项涉及15名接受PEGDE-HA 26 mg/mL + CaHA治疗的桥本甲状腺炎患者的研究中，150天随访期间未观察到局部或全身不良事件或结节形成。亚组分析显示，组织样本中CD4+和CD8+淋巴细胞表达随时间减少。这些发现是初步的。
热稳定性
透明质酸填充剂注射在美容实践中常与激光或射频等能量设备治疗联合使用。实验和观察研究表明，PEGDE交联HA水凝胶在暴露于热和机械应力时表现出结构稳定性，这可能会限制与能量设备联合使用时的降解。这些发现主要来自体外分析和临床观察。根据专家临床经验，射频与PEGDE-HA填充剂联合使用并未观察到填充剂持久性或临床性能的明显降低。这些观察结果支持PEGDE-HA填充剂在多模式治疗策略中的实用性兼容性。
局限性
本共识文件主要基于专家意见而非汇总的患者层面定量数据，这可能引入固有的主观性。此外，建议基于临床经验和选定的已发表研究，而目前缺乏PEGDE交联HA填充剂与其他交联技术之间的随机头对头比较试验。报告的不良事件发生率主要来自专家临床经验和观察数据。专家小组代表了来自单一地理区域的有限数量的从业者，这可能影响建议的普适性。治疗技术、患者解剖结构和适应症的差异也可能影响临床结果。
结论
PEGDE交联HA水凝胶代表了一类具有独特理化特性的HA填充剂，可能影响其操作特性、组织分布和临床行为。本专家共识基于集体临床经验和现有证据，为面部美容应用提供了关于产品选择、注射平面、技术和安全考实用的、针对特定区域的指导。本文提出的建议源自有机制、组织学和观察数据支持的专家意见。因此，它们旨在为临床实践提供参考，而非确立明确的比较有效性或安全性声明。需要进一步的研究来加强PEGDE交联HA填充剂的证据基础。
