雾化吸入在肺部药物递送方面具有显著的优势，包括直接靶向肺部、快速起效和降低全身毒性。然而，吸入治疗药物的疗效受到肺部固有屏障的严重影响，如黏液纤毛清除系统、肺部表面活性物质的吸附以及肺泡巨噬细胞的吞噬作用[[1], [2], [3], [4], [5]]。在急性肺损伤（ALI）等炎症状态下，这些清除机制会加剧，其特征是免疫反应增强和黏液分泌过多[[6], [7], [8], [9], [10]]。目前，ALI的临床治疗选择仍然有限。例如，机械通气可以维持气体交换并暂时缓解呼吸衰竭，但无法根本修复肺组织损伤。当存在感染性病因时，抗菌治疗有效，但对于非感染性因素引起的ALI效果有限。吸入性肺血管扩张剂，如吸入一氧化氮或气雾化前列环素，也无法直接作用于受损的肺组织，从而无法显著提高局部药物递送效果[11]。因此，先进的纳米粒子工程已成为克服这些屏障并改善治疗效果的关键策略[12,13]。
当前的吸入纳米载体采用了多种功能化设计策略来克服呼吸道屏障[14,15]，包括结构优化以实现可控的气动行为和肺泡沉积、表面PEG化以减少黏液附着并增强黏液渗透性，以及仿生磷脂涂层以避开巨噬细胞清除并延长肺部滞留时间[[16], [17], [18]]。然而，这些系统仍面临毒性和生物降解性的挑战。例如，某些聚合物可能引发炎症反应，而缓慢降解的材料则存在脱靶积累的风险[[19], [20], [21], [22]]。因此，开发具有生物相容性、低毒性的纳米载体，能够有效穿越黏液屏障、穿透黏液层并实现靶向肺泡递送，仍然是肺部药物递送中的一个关键挑战。
甜菜碱型两性离子聚合物是传统聚乙二醇在肺部药物递送中的替代方案，具有更好的生物相容性、极低的污染性和强大的水化层形成能力[[23], [24], [25]]，可以避免PEG相关的代谢和免疫原性问题[[26], [27], [28], [29]]。在各种脂质衍生物中，含有疏水性磷脂基团的两性离子脂质（如1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂胆碱或1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂乙醇胺）在纳米载体设计中受到了广泛关注。值得注意的是，肺部表面活性脂质DPPC在肺部环境中具有高生物活性。然而，由于其结构脆弱，难以长期稳定地携带和释放药物[30]。鉴于DSPE与DPPC之间的结构相似性，我们假设含有DSPE的两性离子聚羧基甜菜碱胶束可以模拟DPPC在肺泡界面的锚定机制。这种仿生锚定有望增强肺泡沉积、改善黏液渗透性、减少肺部清除，并最终增加药物在肺部的滞留。尽管之前的研究报道了基于DSPE-PCB的纳米结构具有显著的核酸负载能力，但它们的主要关注点在于全身mRNA递送和针对肺部以外的器官[31]。基于此，本研究旨在系统地探讨这类胶束在ALI中的递送途径和治疗效果。
在本研究中，我们使用D-PCBMA30胶束作为地塞米松（DEX）在ALI中的递送载体。该设计结合了“伪装-润滑”策略来克服复杂的肺部屏障：(i) DSPE介导的仿生伪装利用其与肺部表面活性脂质DPPC的结构相似性，实现肺泡锚定、逃避巨噬细胞捕获并稳定界面；(ii) PCB驱动的润滑作用通过持续的水化层生成超低污染表面，促进深度黏液渗透，同时保持对生理压力的胶体稳定性。因此，这种双功能设计实现了前所未有的肺部屏障穿越，显著提高了黏膜药物渗透性，抑制了细胞因子风暴，并为ALI建立了变革性的治疗平台（见图1）。
