综述：乳酸-乳酸化轴作为糖尿病微血管并发症中新兴的代谢-表观遗传途径

《Ageing Research Reviews》：Lactate–Lactylation Axis as an Emerging Metabolic–Epigenetic Pathway in Diabetic Microvascular Complications

本文系统阐述乳酸通过表观遗传调控（如组蛋白乳酰化）驱动糖尿病微血管并发症（DR、DKD、DPN）的分子机制，揭示高血糖引发的代谢重编程-乳酸积累-表观遗传失调-细胞衰老的级联效应，提出乳酸-乳酰化轴作为糖尿病加速衰老表型的新型理论框架。

　　

周月|曾云考|王俊明|曾民志

广州医科大学第二附属医院眼科，中国广州市海珠区长岗东路250号

摘要

乳酸曾被认为仅仅是糖酵解的副产物，但现在通过最近发现的称为“乳酸化”的翻译后修饰方式，它被认作是一种关键的信号分子和表观遗传调控因子。在糖尿病微血管并发症中，包括糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病肾病（DKD）和糖尿病周围神经病变（DPN），持续的高血糖会促进代谢重编程，偏向于糖酵解路径，并导致乳酸过量产生。这种持续的代谢压力会引起细胞变化，如线粒体功能障碍、慢性炎症和表观遗传改变，这些变化与早衰的典型特征非常相似。本文综合了新兴证据，将乳酸-乳酸化轴与糖尿病微血管损伤的发展联系起来，将这些并发症视为细胞和代谢加速老化的表现。我们概述了乳酸化的分子机制，包括其修饰酶、去除酶和识别酶，并总结了乳酸诱导的组蛋白和非组蛋白乳酸化如何重塑视网膜、肾脏和周围神经细胞的基因转录。在DR和DKD中，越来越多的研究表明乳酸化会导致多种微血管细胞类型的细胞功能障碍；而在DPN中，尽管证据尚有限，乳酸化可能影响施万细胞（Schwann cells）的生物学特性和轴突的完整性。值得注意的是，乳酸驱动的表观遗传重塑通过维持不适应的转录程序，加剧了代谢记忆和组织特异性老化的特征，如线粒体功能障碍、慢性炎症和细胞衰老。我们进一步讨论了调节乳酸化途径的治疗潜力以及乳酸作为生物标志物的潜在用途。通过整合代谢、表观遗传和老化的视角，本文强调了乳酸-乳酸化轴作为将高血糖与糖尿病微血管早衰表型联系起来的关键途径，并指出了未来的诊断和治疗创新方向。

引言

糖尿病长期以来被认为是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，会导致广泛的并发症。其中，微血管并发症（包括糖尿病肾病（DKD）、糖尿病视网膜病变（DR）和糖尿病周围神经病变（DPN）是全球范围内导致器官损伤、残疾和生活质量下降的主要原因。最近的流行病学数据显示，2021年全球DKD的患病人数约为1.076亿，近几十年来死亡率和伤残调整寿命显著增加（Zhang等人，2025a）。由于DR引起的失明情况也有所增加，许多地区的DR相关失明的年龄标准化患病率在1990年至2021年间翻了一番多（Meng等人，2025）。DPN继续导致高发病率和残疾；一项荟萃分析显示，近一半的DPN患者经历神经性疼痛，这显著降低了生活质量并增加了医疗负担（Li等人，2023）。预计到2045年，全球糖尿病患病人数将达到约7.832亿（Sun等人，2022），糖尿病微血管并发症的负担预计将进一步加剧。从机制上讲，持续的高血糖通过氧化应激、炎症、晚期糖基化终产物（AGEs）积累、多元醇途径激活、蛋白激酶C信号传导紊乱和微血管内皮功能障碍引发了一系列损伤，这些共同构成了糖尿病微血管病变的经典框架（Rao等人，2025）。然而，尽管经过数十年的研究，一些关键问题仍未得到解答：这些机制未能完全解释组织特异性、“代谢记忆”现象，或者为什么在相同的葡萄糖压力下某些微血管床会更快或更严重地受损。

近年来，超越简单葡萄糖毒性的代谢重编程成为了一个有前景的解释范式。在候选介质中，乳酸代谢已从被动地被视为糖酵解副产物转变为一个能够在应激下调节细胞行为的动态信号中心。重要的是，蛋白质乳酸化的发现，特别是组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla），揭示了代谢与表观遗传调控之间的直接生化联系。在Zhang等人2019年的开创性研究中，乳酸衍生的组蛋白赖氨酸乳酸化被证明可以刺激转录，确立了代谢流可以留下持久表观遗传标记的范式。后续研究将这一概念扩展到了癌症（Yang等人，2025；Li等人，2024）、免疫（Wu等人，2025）和神经（Li等人，2025a）领域。新兴证据表明，蛋白质乳酸化是一种酶介导且可逆的修饰，表明其对代谢信号有动态的调控潜力（Tsukihara等人，2025；Sun等人，2023）。此外，乳酸化不仅限于组蛋白；参与代谢、信号传导和细胞器功能的许多非组蛋白也可以被修饰，从而以依赖环境的方式改变它们的稳定性、定位或活性（Sun等人，2023；Hong等人，2025a；Sun等人，2025）。尽管在各种疾病中的机制研究进展迅速，但直接将乳酸化与糖尿病微血管并发症联系起来的证据仍然有限。近年来，一些研究开始揭示不同组织中的潜在关联。例如，在视网膜中，升高的乳酸水平和组蛋白乳酸化与增强的血管生成信号和微血管功能障碍有关，表明其在DR中的作用（Chen等人，2024a）。在肾脏中，异常的蛋白质乳酸化被认为在糖尿病或高血糖应激下驱动炎症和纤维化重塑，表明其在DKD中的作用（Hu等人，2025a；Zheng等人，2025）。总的来说，这些观察结果表明乳酸化可能代表了糖尿病微血管损伤的一个共同代谢-表观遗传机制，但其因果作用和组织特异性动态仍有待严格验证。

关键的是，理解乳酸化在糖尿病并发症中的作用需要考虑其与糖尿病特征的加速老化表型的交叉。事实上，糖尿病与加速老化有许多共同特征，如细胞衰老、慢性低度炎症和组织韧性的逐渐丧失。衰老细胞不仅经历稳定的细胞周期停滞，还经历了显著的代谢重编程，表现为糖酵解通量的增加和乳酸产量的升高。对复制性衰老内皮细胞的代谢分析显示，与年轻细胞相比，它们的糖酵解活性更高，糖酵解酶的表达增加，乳酸产量也更高，表明葡萄糖代谢发生了变化（Stabenow等人，2022）。此外，衰老的基质细胞上调丙酮酸脱氢酶激酶4，促进有氧糖酵解和乳酸生成。反过来，乳酸已被证明可以增强活性氧（ROS）的产生，并强化与衰老相关的分泌表型（SASP），将代谢重编程与SASP的传播和与年龄相关的表型联系起来（Dou等人，2023）。衰老细胞表现出SASP特征，表现为促炎细胞因子、趋化因子和基质重塑酶的分泌增加，这一点通过对比衰老细胞与非衰老细胞的分泌组蛋白谱分析得到证实（Basisty等人，2020）。在这种情况下，乳酸驱动的组蛋白乳酸化可能放大炎症和疾病相关的转录状态，从而导致糖尿病和衰老中的组织功能障碍。

总的来说，这些观察结果支持这样一个模型：由糖酵解过载或线粒体功能障碍产生的过量乳酸进入糖尿病微血管组织（包括视网膜、肾脏和周围神经）的乳酸化机制。这一过程重塑了转录和翻译后景观，导致炎症、组织重塑和功能下降，并可能加速细胞衰老过程。因此，本文的结构如下：我们首先总结了乳酸代谢的生化基础及其作为代谢燃料和表观遗传调节因子的双重作用，然后概述了蛋白质乳酸化的分子机制和调控。接着讨论了DR、DKD和DPN中的组织特异性证据，强调了不同细胞对乳酸诱导的乳酸化的不同反应。最后，我们指出了关键的知识空白、方法学挑战和转化前景，强调了建立因果关系、实现细胞和细胞器特异性乳酸化映射以及开发乳酸化引导的生物标志物或治疗干预措施的策略。

部分摘录

乳酸的产生、利用和代谢调控

糖酵解是产生乳酸的主要途径。如图1所示，在有氧条件下，葡萄糖在细胞质中经过糖酵解产生丙酮酸，然后丙酮酸被运输到线粒体中并通过氧化磷酸化（OXPHOS）生成ATP。这一过程效率很高，是在正常氧条件下主要的能量产生机制。相比之下，在缺氧条件下，丙酮酸进入线粒体

乳酸化的识别

Kla是一种新兴的蛋白质翻译后修饰（PTM），其特征是乳酸基团共价添加到组蛋白和非组蛋白蛋白的赖氨酸残基上。Zhao等人的开创性研究表明，在缺氧条件或糖酵解增强时，巨噬细胞会积累乳酸，导致组蛋白H3赖氨酸18位点（H3K18la）发生乳酸化，这与伤口愈合和极化相关基因的诱导有关（Zhang等人，2019）。组蛋白Kla在基因启动子处积累

乳酸化与糖尿病视网膜病变

视网膜中的加速代谢老化是由于持续的代谢失调引起的，包括糖酵解增强、线粒体功能障碍和乳酸积累。作为体内代谢最活跃的组织之一，视网膜在糖尿病条件下会发生深刻的代谢变化，加速了这些类似老化的过程。这种加速老化的表型触发了一系列下游的病理事件，包括表观遗传改变、慢性

糖尿病微血管并发症和衰老中的乳酸-乳酸化轴

乳酸-乳酸化轴为理解糖尿病微血管并发症（包括DR、DKD和DPN）的发病机制提供了新的动态视角。如前文所述，慢性高血糖导致视网膜、肾脏和周围神经细胞持续偏向糖酵解路径，从而引起细胞内乳酸积累。这种乳酸成为组蛋白和非组蛋白乳酸化的底物，建立了持久的不良转录

结论

总之，乳酸-乳酸化轴为糖尿病微血管并发症的病理生理学提供了新的视角，将代谢应激与包括视网膜、肾脏和周围神经在内的多个组织的表观遗传改变联系起来。这一机制不仅显著促进了DR、DKD和DPN的进展，还与衰老过程相关，将这些并发症视为代谢加速老化的表现。

尽管前景广阔，但还需要进一步

伦理批准和参与同意

不适用。

资助

本研究由广州市卫生健康科学技术项目（项目编号20261A031074）资助。

CRediT作者贡献声明

周月：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，概念构思。曾云考：撰写——初稿。王俊明：撰写——审稿与编辑，概念构思。曾民志：撰写——审稿与编辑，概念构思

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文报告的工作。

致谢

无。

出版同意

所有参与者均已获得适当同意。