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IKK复合体不仅调控NF-κB信号通路，还通过非经典底物参与细胞周期、自噬、DNA损伤修复及代谢重编程等过程，其功能多样性由刺激强度、亚细胞定位及磷酸化阈值差异决定，为相关疾病靶向治疗提供新视角。
张丁梅|秦正洪|王一忠
遵义医科大学附属医院骨科，中国贵州遵义563000
摘要
IKK（IκB激酶）复合体是NF-κB信号通路的核心组成部分。其典型功能是磷酸化IκB蛋白，从而促进NF-κB的核转位和转录激活。然而，近年来研究发现，IKK复合体的亚基（IKKα、IKKβ和IKKγ/NEMO）在细胞周期调控、自噬、DNA损伤修复、代谢重编程和肿瘤转移等方面也发挥着重要作用，这些作用与NF-κB通路无关（即通过非经典或非IκB底物介导的IKK功能）。这种功能多样性由刺激强度/持续时间、亚细胞区室化、支架蛋白的使用以及不同的底物磷酸化阈值精确调控，使得同一核心激酶机制能够控制看似矛盾的信号输出。本文系统综述了IKK亚基的非经典功能及其分子机制，为针对IKK相关疾病的靶向治疗提供了新的视角。
引言
核因子κB（NF-κB）通路在复杂的细胞信号转导网络中起着核心作用，调控细胞存活、增殖、分化和免疫反应等关键过程1, 2, 3, 4。作为NF-κB通路的关键上游调节因子，IKK激酶（IKK）复合体由催化亚基IKKα和IKKβ以及调节亚基IKKγ（也称为NEMO）组成[3]。长期以来，IKK亚基主要被视为NF-κB通路的特异性激活因子，其功能研究主要集中在NF-κB通路的调控上。然而，近年来越来越多的研究表明，IKK亚基在细胞中也具有许多与NF-κB无关的功能5, 6, 7, 8。在本综述中，“与NF-κB无关”是指“通过非经典或非IκB底物介导的IKK功能”，即IKK亚基通过与经典和非经典NF-κB激活底物（如IκBα、IKKβ、p100等）以外的底物直接相互作用或结合来发挥生物学活性。这些功能的验证标准包括IKK亚基与非经典或非IκB底物之间的直接相互作用（如共免疫沉淀）和修饰（如体外和体内磷酸化）的生化证据，以及证明该功能不会因特异性抑制IKK磷酸化而消失（例如使用缺乏IKK结合或磷酸化能力的突变体）。这些独立于NF-κB的功能的发现极大地扩展了我们对IKK亚基生物学功能的理解，揭示了它们在细胞生理和病理过程中的更复杂和多样的作用。
对IKK亚基独立于NF-κB的功能的深入研究不仅有助于我们全面理解细胞信号转导网络的复杂性和精细调控机制，还为许多疾病的发病机制提供了新的视角，并为开发更具针对性的治疗策略奠定了基础。例如，在肿瘤治疗中，针对IKK亚基的独立于NF-κB的作用可能克服因抑制NF-κB通路而导致的耐药性问题，为肿瘤治疗开辟新的途径。因此，系统阐述IKK亚基的独立于NF-κB的功能对于推动细胞生物学和医学的发展具有重要的科学意义和临床应用价值。
IKK复合体的组成
IKK复合体是细胞内信号转导的关键节点，由三个亚基组成：IKKα（也称为CHUK）、IKKβ（也称为IKK2）和调节亚基NEMO（NF-κB必需的调节因子）。结构上，IKKα和IKKβ具有相似的结构域：N端激酶结构域（负责底物磷酸化）、螺旋-环-螺旋结构域（介导亚基间相互作用和复合体组装）以及C端亮氨酸拉链结构域（增强亚基间的结合）
IKK亚基的独立于NF-κB的功能
最近的研究进展揭示了IKK亚基在NF-κB通路之外的多种功能。这些激酶成分在细胞分化、肿瘤发生、代谢、应激反应、免疫和自噬等关键生物学过程中表现出显著的功能多样性8, 14, 15。例如，IKKβ通过磷酸化TSC1的Ser487/Ser511位点抑制其功能，激活mTORC1通路并促进肿瘤血管生成[16]。
结论与展望
IKK复合体的亚基（IKKα、IKKβ和NEMO）长期以来一直被认为是NF-κB信号通路的核心调节因子，但最新研究表明，它们的功能远不止局限于NF-κB通路。本文系统总结了IKK亚基在独立于NF-κB通路中的多种作用：IKKα通过磷酸化组蛋白、转录因子和代谢相关蛋白发挥多维调节作用，精确调控细胞命运
CRediT作者贡献声明
张丁梅：撰写——初稿，软件使用，资金获取。秦正洪：撰写——审稿与编辑，概念构思。王一忠：撰写——审稿与编辑，软件使用
资助
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：82260440）、贵州省科技基金（项目编号：Qian Jiao Ke He Jichu-ZK[2023]-yiban 584）、贵州省高质量健康发展医学研究联盟基金（项目编号：2024GZYXKYJJXM0138）以及遵义市科技合作项目（项目编号：Zunshi Kehe HZ [2025]-315）的资助。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的可能会影响本文研究结果的财务利益或个人关系。
