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igf2bp3通过m6a修饰trim37促进肺腺癌进展
作者：季婷、赵婷婷、王顺妮、郭晓彤、王婷、谭海、王少金、马刚、陈娟
中国宁夏医科大学附属医院医学科学研究所临床与病原微生物重点实验室，银川750004
摘要 背景 m6A修饰和泛素化修饰在肺腺癌（LUAD）的进展中起着关键作用，并与细胞环境（如p53状态）密切相关。因此，阐明这些修饰如何调节p53在LUAD发病机制中的作用对于靶向治疗至关重要。
方法 利用TCGA数据库筛选了LUAD中的关键m6A调节因子IGF2BP3，并评估了其生存能力和差异表达。通过菌落形成和CCK8实验来评估IGF2BP3对细胞增殖的影响。利用Gene Expression Omnibus (GEO)数据库进行生物信息学分析，确定TRIM37是IGF2BP3的下游靶标。RIP-qPCR实验证实了IGF2BP3能够富集TRIM37的mRNA。在体内和体外实验中均验证了IGF2BP3的促肿瘤效应。
结果 IGF2BP3在肺腺癌（LUAD）中高表达，并与患者预后不良相关。IGF2BP3识别TRIM37 mRNA 3’UTR上的m6A修饰位点，从而稳定其表达。TRIM37通过泛素化促进p53蛋白的降解。沉默TRIM37可逆转IGF2BP3驱动的LUAD进展。
结论 本研究发现，IGF2BP3作为m6A读取因子，在体内和体外均促进LUAD细胞的增殖。机制上，IGF2BP3通过识别m6A修饰的TRIM37 mRNA 3’UTR来介导p53的泛素化和降解，从而促进LUAD的肿瘤发生。重要的是，shTRIM37显著抑制了IGF2BP3驱动的肿瘤进展。
引言 肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型，具有高发病率和死亡率[1]。尽管近年来分子技术（如基因组学、转录组学、表观基因组学和蛋白质组学）取得了进展，揭示了LUAD背后的基因组和表观遗传变化[2][3]，但LUAD的治疗仍有限[4]。因此，阐明LUAD进展的详细机制对于发现有前景的治疗靶点至关重要。
m6A修饰通过动态调节RNA的稳定性，在肿瘤发生和发展中起着关键作用。m6A调节因子主要由三个组分组成：结合蛋白（读取因子：YTHDFs和IGF2BPs）、甲基转移酶（写入因子：METTL3、METTL14和WTAP）和去甲基化酶（擦除因子：ALKBH5和FTO）[5][6]。作为m6A读取因子，胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3（IGF2BP3）通过识别RNA甲基化修饰来稳定下游癌基因（如Notch通路成员NTSR1和抗铁死亡因子）的mRNA并增强其表达[4][7][8]。我们推测m6a修饰可能成为干预LUAD的有效靶点，为探索其发病机制提供了重要的理论基础。
TRIM37属于三联基序（TRIM）蛋白家族，具有E3泛素连接酶活性，在多种癌症中起关键作用。其主要功能包括促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，抑制凋亡，并与预后不良和药物耐药性相关[9][10][11]。
TP53是LUAD中最常见的突变基因之一，约50%的病例中存在该突变[12][13]。这种突变与总体生存率低显著相关，是LUAD预后不良的独立预测因子[14][15]。具体而言，TP53突变是手术切除的LUAD患者预后不良的潜在生物标志物。P53在LUAD肿瘤抑制中起关键作用。高频失活突变是LUAD发展和进展的重要驱动因素，导致细胞分化异常，促进恶性进展，并与患者预后不良密切相关[16][17][18]。
在本研究中，我们发现IGF2BP3在体内和体外均促进LUAD细胞的恶性进展。机制上，IGF2BP3通过识别m6A修饰的TRIM37 mRNA 3’UTR来介导p53的泛素化和降解，从而促进LUAD的肿瘤发生。重要的是，沉默TRIM37可抑制IGF2BP3在LUAD细胞中诱导的恶性表型。
数据获取 转录组序列和临床数据来自The Cancer Genome Atlas (TCGA)数据库（
https://cancergenome.nih.gov/ ）。此外，METTL3敲除（GSE37001）、RIP-METTL3（GSE156797）和RIP-IGF2BP3（GSE90639）数据集从The Gene Expression Omnibus (GEO)数据库下载（
https://www ncbi.nlm.nih.gov/）。
生物信息学分析 使用“limma” R包对26个m6A调节因子进行了差异分析。使用“survival” R包进行了Kaplan-Meier生存分析
IGF2BP3在LUAD中高表达，并与患者预后不良相关 m6A修饰通过动态调节原癌基因mRNA的稳定性和翻译效率来促进恶性肿瘤的进展[19]。在本研究中，我们研究了LUAD中的26个m6A相关基因（表S1）。m6A调节因子网络展示了m6A调节因子在LUAD患者中的相互作用和预后意义。我们发现m6A调节因子在写入因子、擦除因子和读取因子之间存在显著的表达相关性（图S1A）。CNV变化
讨论 m6A修饰通过调节RNA稳定性、翻译效率和表观遗传相互作用网络来驱动LUAD中的肿瘤发生[23][24]。IGF2BP3在LUAD中表现出显著的致癌效应，其表达升高与患者预后不良、淋巴结转移和肿瘤进展密切相关[25]。然而，具体机制涉及多个信号通路和分子调控网络，需要进一步探索。
在本研究中，我们
结论 总之，我们的结果表明IGF2BP3在体内和体外均促进LUAD的恶性进展。机制上，我们的发现表明IGF2BP3通过识别mRNA 3’UTR上的m6A修饰位点来稳定TRIM37的表达。TRIM37的泛素化导致p53降解，从而促进肿瘤发生和发展。重要的是，沉默TRIM37可以逆转IGF2BP3诱导的肿瘤发生。
作者贡献声明 季婷： 撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、软件使用、项目管理、研究实施、资金获取、数据分析、概念化。赵婷婷： 数据分析、概念化。王顺妮： 研究实施、数据分析。郭晓彤： 软件使用、资源获取、项目管理。王婷： 软件使用、研究实施。谭海： 资源获取、方法学设计、研究实施。王少金： 研究实施、概念化。马刚： 软件使用
伦理批准和参与同意 动物实验方案已获得宁夏医科大学附属医院动物伦理委员会的批准。本研究符合当地法规和机构规定。
资助 本研究由国家自然科学基金 （编号：82460200）和中央政府指导宁夏地方科技发展专项 （编号：2024FRD05046）资助（陈娟）；2024年宁夏回族自治区自然科学基金 （编号：2024AAC05083）和宁夏医科大学科研经费项目 （编号：XT2024032）资助（季婷）。
