编辑推荐：
本研究通过功能磁共振成像探究了外源性皮质醇对人类路径整合的影响。研究发现，单次给予皮质醇可普遍损害路径整合表现，并特异性削弱右侧内嗅皮层网格样表征，同时增加线索存在下右侧尾状核的激活。结果表明，皮质醇可能通过干扰内嗅皮层网格细胞功能，构成压力影响空间导航的潜在神经基础，为理解压力在阿尔茨海默病等神经疾病中的作用提供了新视角。
皮质醇给药损害路径整合表现，且不受进入距离和空间线索可用性的影响
研究团队通过一项双日、受试者内交叉设计实验，探究了皮质醇给药对路径整合的影响。39名19-34岁的健康男性参与者分别在接受20mg皮质醇或外观相同的安慰剂后，在功能磁共振成像扫描期间完成了一项名为“苹果游戏”的虚拟路径整合任务。该任务包含两个子任务：在没有空间线索的草地上进行的“纯路径整合”任务，以及包含一个中央灯塔作为空间线索的“地标辅助路径整合”任务。路径整合的整体表现通过“投放误差”（即参与者的响应位置与目标位置之间的欧几里得距离）来评估。
数据分析显示，皮质醇给药显著增加了唾液皮质醇浓度，证实了药理学干预的成功。行为结果表明，皮质醇损害了整体的路径整合表现，导致了更高的投放误差。这一效应是普遍存在的，与任务的进入距离（从检索位置到目标位置的直线距离）或空间线索的可用性无关。此外，研究还发现年龄对表现有显著影响，年龄较大的参与者表现出更高的投放误差。然而，皮质醇并未改变参与者在“地标辅助路径整合”任务中的导航模式，即没有影响他们导航时与地标的平均距离。分析进一步表明，在地标任务中，参与者导航时离地标越远，其表现就越差，但皮质醇并未调节这种关系。
皮质醇给药在存在地标时增强右侧尾状核的激活
为了探究皮质醇影响路径整合的神经机制，研究人员进行了单变量功能磁共振成像分析。全脑探索性分析显示，与“纯路径整合”相比，在进行“地标辅助路径整合”时，左侧顶上小叶、双侧楔前叶（邻近后扣带回）以及包括左侧枕上回和右侧枕中回在内的视觉区域激活更强，这可能反映了处理地标信息带来的额外认知和感知需求。
在感兴趣区域分析中，研究发现后扣带回和右侧尾状核在“地标辅助路径整合”中的激活高于“纯路径整合”。更重要的是，研究观察到了任务与处理方式的交互作用：在皮质醇作用下，右侧尾状核在“地标辅助路径整合”中的激活相较于“纯路径整合”的差异，比在安慰剂作用下更为显著。事后检验表明，这主要是由于在皮质醇作用下，右侧尾状核在“地标辅助路径整合”中的激活相对增强，同时在安慰剂作用下，该区域在“纯路径整合”中的激活相对更高。此外，在安慰剂条件下，右侧后内侧内嗅皮层在“纯路径整合”中的激活有高于“地标辅助路径整合”的趋势，提示在无空间线索时该区域更为重要。这些发现表明，皮质醇选择性地增强了在存在空间线索时尾状核的参与，同时可能降低了地标对内嗅皮层参与的调节作用。
皮质醇给药损害网格样表征，其与路径整合表现的相关性取决于子任务和处理方式
为了评估内嗅皮层中网格细胞活动的替代指标，研究进行了多变量表征相似性分析，以检测右侧内嗅皮层的“网格样表征”。网格细胞因其六重旋转对称性的放电特性，预计在运动方向相差60度整数倍时，其活动模式应比相差30度时更为相似。
分析首先确认在整个研究数据中确实存在网格样表征。当聚焦于实验第一天以控制交叉设计中可能的顺序效应时，研究发现，在安慰剂条件下存在显著的网格样表征，而在皮质醇条件下则未检测到。控制分析进一步证实，安慰剂条件下的模式相似性差异特异性地存在于六重旋转对称性，而非四重、五重等其他对称性，且排除相同运动方向的数据后，趋势依然存在。而在皮质醇条件下，则未发现六重对称性的证据。
接下来，研究人员探讨了网格样表征的行为相关性。在线性混合模型中，他们发现网格样表征与路径整合表现的相关性受到子任务和处理方式的共同影响。虽然事后检验未达显著性，但可视化结果显示，在安慰剂条件下的“纯路径整合”任务以及皮质醇条件下的“地标辅助路径整合”任务中，更强的网格样表征倾向于与更好的表现（更低的投放误差）相关。然而，在皮质醇条件下的“纯路径整合”任务中，却显示出相反的趋势，即更强的网格样表征可能与更差的表现相关。这表明皮质醇可能干扰了网格样表征与路径整合表现之间典型的正向关系，尤其是在缺乏空间线索的环境中。
讨论与结论
本研究的发现为压力影响路径整合的机制提供了重要见解。行为结果表明，皮质醇是介导压力损害路径整合表现的关键因素。这种损害在高浓度皮质醇下是普遍性的，而此前研究中较低水平的慢性皮质醇升高仅在特定条件（如长距离、无空间线索）下产生细微影响，提示皮质醇对路径整合的影响可能存在剂量依赖性。高浓度皮质醇可能通过大量占据内嗅皮层中丰度较高的糖皮质激素受体，从而广泛影响功能。
神经影像学结果揭示了皮质醇影响导航的潜在双通路机制。一方面，皮质醇增强了在存在空间线索时尾状核的激活。尾状核与基于地标的、刺激-反应式导航策略相关，这一发现支持了压力可能增强纹状体加工，促使导航策略向更依赖线索的方向转变的观点。另一方面，也是本研究最关键的发现，皮质醇削弱了右侧内嗅皮层的网格样表征。网格细胞为路径整合提供内在的空间度量，皮质醇可能通过糖皮质激素受体介导的机制，影响内嗅皮层第二层的抑制性信号传导，扰乱网格细胞正常的兴奋-抑制平衡，从而导致其功能输出异常，表现为网格样表征的减弱和路径整合行为的受损。网格样表征与行为表现之间被皮质醇扰乱的相关性，进一步支持了这一解释。
综上所述，本研究强有力地证明，皮质醇诱导的内嗅皮层网格细胞功能紊乱，可能是压力损害人类路径整合能力的神经基础。这一发现不仅深化了我们对压力影响空间认知的理解，也将压力激素、内嗅皮层功能与阿尔茨海默病等以早期空间导航障碍和內嗅皮层病变为特征的神经系统疾病联系起来，为探究压力在神经退行性疾病中的作用提供了新的思路。未来的研究需要在更具代表性的人群（包括女性）中验证这些神经元效应，并进一步阐明皮质醇浓度、糖皮质激素受体与盐皮质激素受体平衡等因素在其中扮演的确切角色。
