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为解决高肿瘤负荷非霍奇金淋巴瘤患者在接受CD19 CAR-T治疗前，桥接放疗是否安全有效的问题，研究人员系统性回顾了18项研究。结果表明，无论是单独使用桥接放疗还是联合系统治疗，均不增加CAR-T相关毒性，且展现出较低的细胞因子释放综合征发生率，为桥接放疗的临床应用提供了重要证据支持。
在血液肿瘤治疗领域，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞疗法已成为复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的标准治疗手段。尽管初始缓解率令人瞩目，但仅有30%-40%的患者能够获得长期缓解。由于疾病的侵袭性，在淋巴细胞采集与CAR-T细胞输注之间数周的准备期内，有相当一部分患者需要接受桥接治疗，以控制疾病进展、实现潜在的肿瘤减积并缓解症状。然而，目前尚无标准化的桥接治疗方案，可选方案包括皮质类固醇、免疫化疗、放疗或联合模式治疗。桥接放疗（BRT）因其在处理化疗耐药疾病、实现快速肿瘤减积以及临床应用的便捷性等方面的优势，应用日益增多。尽管如此，目前关于BRT对CAR-T疗法安全性和有效性影响的认识，主要基于小型、异质性的回顾性研究，且各地的BRT实践（如剂量、分割、靶区、时机）差异很大，限制了得出明确结论的能力。为了填补这一知识空白，一个由Mohammad Alhomoud等人领导的研究团队在《Haematologica》上发表了一项系统性回顾与荟萃分析，旨在现有临床背景下，全面评估BRT联合CD19 CAR-T治疗非霍奇金淋巴瘤的有效性与安全性。
为回答上述问题，研究者主要运用了系统性回顾与荟萃分析的研究方法。具体而言，他们对多个数据库（Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, The Cochrane Library）自建库至2024年10月16日的文献进行了全面检索。研究遵循PRISMA指南，纳入了满足特定标准的成人NHL患者研究。研究者提取了包括临床特征、BRT参数（如剂量、分割）、CAR-T相关毒性（细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征）和疗效结局（总缓解率、无进展生存期、总生存期）在内的数据，并利用R语言中的meta和metafor软件包进行随机效应模型荟萃分析，计算合并效应量及其置信区间。为验证结果的稳健性，还进行了包括固定效应模型、排除特定亚组研究在内的多种敏感性分析，并利用漏斗图和Egger回归检验评估发表偏倚。
研究队列
研究者筛选了1,072项研究，最终纳入18项研究，共包含538名在商业化CD19 CAR-T治疗前接受了BRT的成人NHL患者。其中弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的病理类型（73%），阿基仑赛是最常用的CAR-T产品（67%）。37%的患者存在大肿块疾病。BRT的中位剂量为30 Gy，76%的患者接受了针对所有正电子发射断层扫描高代谢病灶的全面照射。
桥接放疗后CAR-T的疗效
荟萃分析显示，CAR-T治疗后的汇总总缓解率为78.9%。在1年时，汇总无进展生存率为54.6%，汇总总生存率为71.2%。
桥接放疗后CAR-T的毒性
在总队列中，汇总的任何级别细胞因子释放综合征发生率为80%，任何级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征发生率为39.4%。3/4级细胞因子释放综合征的汇总发生率为3.6%，3/4级免疫效应细胞相关神经毒性综合征的汇总发生率为10.6%。关于持续性严重血细胞减少的数据有限，汇总分析显示发生率较低。
敏感性分析
研究者进行了多项敏感性分析以验证主要结果的稳健性。使用固定效应模型得出的结果与主要研究结果一致。排除使用联合模式治疗的研究后，疗效以及3/4级细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率保持稳定。在仅纳入大肿块疾病患者比例较高的研究中，总缓解率略有提高，总生存率略有下降，但无进展生存率保持稳定，且3/4级细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率低于总队列。为消除潜在的患者重叠偏倚，排除来自同一中心的研究后，疗效和安全性结果仍与主要研究结果一致。
荟萃回归分析
为进一步验证敏感性分析的发现，研究者进行了亚组荟萃回归分析，比较了仅使用BRT的研究与使用联合模式治疗的研究之间的结局。结果显示，两组在总缓解率、无进展生存期、总生存期、以及任何级别和3/4级细胞因子释放综合征与免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率方面均无统计学显著差异。
本研究是首个评估桥接放疗在CD19 CAR-T治疗非霍奇金淋巴瘤中作用的荟萃分析。其核心结论是：在CD19 CAR-T治疗前使用桥接放疗，无论是作为单独手段还是与系统性桥接治疗联合，都不会增加CAR-T治疗的毒性或损害其疗效。尤其值得注意的是，BRT与较低的3/4级细胞因子释放综合征发生率相关，即使是在有大肿块疾病的患者中也是如此。在疗效方面，汇总的1年无进展生存率和总生存率分别为54.6%和71.2%，这优于关键CAR-T注册临床试验在复发/难治性大B细胞淋巴瘤中报告的历史数据，提示通过BRT实现的肿瘤减积可能带来临床获益。这一发现与临床前证据相符，即放疗可通过增强抗原呈递、上调死亡信号通路等方式增强CAR-T细胞的细胞毒性、扩增和持久性。
讨论部分进一步阐明了研究结果的意义，指出该结果为BRT在CAR-T治疗背景下的临床应用提供了有力支持，并回应了关于放疗可能加剧炎症或通过消耗肿瘤抗原而限制CAR-T疗效的早期担忧。研究者强调，成功的肿瘤减积可能是降低细胞因子释放综合征风险的原因之一。此外，放疗的免疫调节作用，如通过激活干扰素基因刺激因子通路可能诱导免疫抑制，也被认为是降低严重毒性的潜在机制。然而，研究也揭示了当前证据的局限性，如纳入研究多为回顾性、存在异质性，且缺乏按淋巴瘤亚型或不同CAR-T产品进行的亚组分析结果。报告中对BRT的具体时机、与清淋或CAR-T输注的精确间隔、以及放疗特异性不良反应等关键信息也存在不足。这些不足突显了开展前瞻性、标准化研究以制定桥接放疗共识指南的迫切需求。目前，BRT尤其适用于有症状病灶需快速姑息、高代谢肿瘤负荷需快速减积，或存在局部复发高风险病灶的患者。该研究最终强调，在CAR-T输注时控制疾病负荷对于后续的毒性和反应至关重要，并呼吁未来在前瞻性临床试验中探索将BRT纳入新一代桥接治疗策略。
