添加三个简单的氨基酸可以促进mRNA和CRISPR的传递

　　

Biohub3月12日2026

脂质纳米颗粒（LNPs）最为人所知的是数十亿人接种的COVID-19 mRNA疫苗的运载工具，现在正处于一场更大的医学革命的中心。研究人员正在竞相利用它们将治疗性mRNA运送到细胞中，用于癌症治疗和炎症性疾病的治疗，以及运送能够纠正致病基因突变的CRISPR结构。但是一个顽固的问题延缓了所有这些方面的进展。LNPs要发挥治疗作用，它们必须通过与细胞膜融合来将其货物转移到细胞中，而它们在实验室培养皿中执行这一关键步骤的效果要比在人体中好得多。“基因编辑和基于mrna的疗法将在未来的医学中发挥越来越大的作用，但它们需要LNPs到达并进入细胞，”Biohub生物工程总裁兼芝加哥Biohub负责人Kelley说，那里的科学家正在解码导致多种疾病的炎症过程。“目前正在开发的任何LNP配方都可能从我们的方法中受益。”这一发现源于凯利团队共享的一种更广泛的研究方法：在实验室条件下，从分子和组织水平上理解生物学，从而更好地反映人体。“这正是我们来到这里的原因，”领导Biohub时空组学小组的王说。“通过询问为什么LNPs在身体的生理环境中表现如此不同，我们发现了一个令人惊讶的简单答案，这可以使广泛的mRNA和基因编辑疗法更加有效。”代谢障碍大多数研究人员认为LNP效率的问题在于纳米颗粒本身，这激发了广泛的努力——筛选数百种新型脂类的文库，并进行人工智能驱动的搜索，以筛选出数十亿种可能的组合方式——以设计更好的配方。然而，诊所的交付效率仍然令人失望。Biohub团队翻转了剧本。他们没有重新设计运载工具，而是询问人体自身的细胞是否可能是瓶颈，以及是否有某种方法可以诱使细胞更容易地与LNPs融合并吸收它们的内容物。

该领域已经花费了巨大的努力来设计纳米粒子。然而，我们发现，细胞自身的代谢状态在这个等式中同样重要，而且是可以解决的。王宗杰，博士，Biohub时空组学组

复杂的代谢和遗传分析指出了这个问题：在特殊培养基中培养的细胞中，涉及氨基酸的几种代谢途径被显著抑制。科学家们得出的结论是，从本质上讲，体内的细胞可能以更瘦的代谢饮食运行，这阻碍了它们内化纳米粒子的能力。简单的修复，超大的结果为了弥补人体对氨基酸通路的下调，通过系统筛选，研究小组设计了一种优化的氨基酸补充剂，其中包含蛋氨酸、精氨酸和丝氨酸。将这种混合物与LNPs联合使用，产生了惊人的结果：在实验室培养皿和活体动物中，不同细胞类型的靶蛋白表达增加了5到20倍。

这种增强的效率在LNP的三种主要给药途径（肌肉注射、气管注射和静脉注射）中是一致的，并且独立于所使用的特定脂质制剂或mRNA货物。机制研究表明，氨基酸补充剂通过促进特定的细胞摄取途径起作用，实质上扩大了纳米颗粒进入细胞的大门。该团队在两组实验中分别用mRNA和CRISPR对补充剂进行了测试。在对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭小鼠模型中（人类患者药物性肝衰竭的主要原因），仅用LNPs传递的生长激素mRNA治疗的小鼠只有33%的存活率。当同样的LNP处理与氨基酸补充配对时，每只小鼠都存活下来。治疗蛋白的血清水平增加了近9倍，肝损伤和炎症指标降至接近健康水平。在另一轮实验中，研究人员使用LNPs传递的CRISPR-Cas9组件测试了小鼠肺部的基因编辑。在没有补充的情况下，单剂量的编辑效率达到20%至30%，与先前发表的结果一致。有了氨基酸补充剂，编辑效率从一次给药就飙升到85%到90%——这一结果可能对囊性纤维化等疾病产生革命性影响，这些疾病需要在肺组织中进行有效的基因校正。这一发现对临床转化特别有吸引力的是它的简单性。该补充剂由药用级氨基酸组成，这些氨基酸已经在工业规模上生产，并且被广泛认为是安全的。与需要对靶细胞进行基因操作或重新设计纳米颗粒本身的策略不同，氨基酸鸡尾酒可以简单地与现有的LNP配方一起混合到注射缓冲液中。

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