通过γ-氯酮与烯基化吲哚的多位点功能化反应，实现铁催化的多羰基咔唑合成

铁催化多位点功能化合成多羰基咔唑及其机理研究，采用γ-氯代酮与烯基吲哚在铁催化剂作用下，通过自由基氧原子转移、去氯、Diels-Alder cycloaddition及氢化脱羧等多步反应实现α-羰基、β-和γ-碳碳双键的同步构建，产率达85%，方法经济环保且产物结构多样。

　　

刘正|韩莉|李旭文|张美琪|韩文佳|张波|郭腾龙

中国山东省科学院齐鲁工业大学生物基材料与绿色造纸国家重点实验室，济南 250353

摘要

对简单的饱和羰基化合物进行多位点功能化是一种从简单材料制备高价值复杂分子的有效方法，但由于位点选择性难以控制以及反应体系复杂，这一过程仍然具有很大的挑战性。在本研究中，我们成功开发了以γ-氯酮和3-烯基化吲哚为起始物的苯并化/C-H氧化反应，该方法能够在高达85%的产率下获得多种多羰基咔唑衍生物。实验表明，该反应途径涉及自由基氧原子转移/脱氯化/Diels-Alder环加成/脱氢芳香化反应。在反应过程中，γ-氯酮的α位点形成了C=O键，β和γ位点形成了双C-C键，从而实现了三个位点的同时功能化。此外，咔唑产物的转化还可以生成一系列杂环骨架。这种方法使用廉价且环保的催化剂，具有广泛的底物适用范围和多样的衍生化途径，为制备功能化咔唑及咔唑连接的杂环结构提供了高效的方法。

引言

饱和羰基化合物的功能化是一种从简单起始物质制备复杂分子的有效策略（Notz等人，2004年；Bijaya等人，2023年）。然而，位点选择性一直是这些反应高效进行的核心挑战。最初，饱和羰基化合物的功能化主要集中在极性C=O键的1,2位点以及α位的亲核取代反应上，因为羰基具有较高的反应活性（Scheme 1a）（Singh和Bhadra，2025年；Li等人，2025年）。近年来，人们越来越关注过渡金属催化的β-C(sp³)-H键功能化，通过设计合理的导向基团（Kinsinger和Kazmaier，2018年；Zhang等人，2016年；Yang等人，2016年）或氧化脱氢偶联反应（Scheme 1b）来实现新的C-X键的形成（Wang等人，2020年；Liang等人，2020年；Jie等人，2016年）。然而，上述反应仅能对一两个反应位点进行功能化，得到的产物相对简单。相比之下，饱和羰基化合物的多位点同时功能化有望用于制备结构更为复杂的分子。

咔唑是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物、药物和光电材料中（Yu等人，2025年；Smith等人，2025年；Allen和Natho，2023年）。在各种报道的合成策略中，利用吲哚骨架作为“模板”来构建苯环的直接合成方法受到了广泛关注（Chauhan等人，2023年；Banerjee等人，2021年）。在这方面，通过使用两个烯烃分子作为四碳源，通过串联苯并化反应成功合成了多种功能化咔唑衍生物（Ozaki等人，2013年；Guo等人，2014年；Verma等人，2015年；Laha和Dayal，2015年）。然而，这种方法在实现分子多样性方面的效率仍有待提高。最近，我们团队报道了一种利用Pd/Cu共催化剂对原位生成的烯烃与吲哚进行多位点功能化的方法，从而制备了可用于进一步衍生化制备AIE发光体的多羰基咔唑（Zhang等人，2025年）。虽然建立了C-H烯基化/自由基氧原子转移/脱氢芳香化的反应途径，但该反应需要两步操作，并且需要昂贵的钯催化剂和过量的Cu(OAc)₂氧化剂。因此，开发更加经济、高效且环保的咔唑合成方法是非常必要的。

铁化合物在有机合成中显示出良好的催化性能，具有低成本、高天然丰度、低毒性和环境友好性等优点（Bauer等人，2015年）。铁不仅具有多种氧化态，还能够向底物转移一个或两个电子，使其能够催化多种转化反应。这些特性使得铁催化在高效构建复杂分子方面具有优势，推动了绿色化学的发展，并为精细化学品生产提供了可持续的解决方案（Guo等人，2025年）。作为我们持续研究的一部分，我们致力于开发通过苯并化反应制备咔唑的实用方法（Guo等人，2023年；Guo等人，2020年），并认为铁催化剂可以通过自由基反应实现这一转化。本文报道了利用铁化合物催化γ-氯酮与烯基化吲哚的多位点功能化来合成多羰基咔唑的过程（Scheme 1c）。

结果与讨论

首先，我们进行了烯基化吲哚1a与4-氯丁酮2a的反应，以筛选反应条件（表1）。在20 mol%的FeCl₃催化剂、30% mol的1,10-菲罗啉·H₂O配体、TEMPO氧化剂和NaOAc碱的存在下，目标产物多羰基咔唑3a在甲苯中于120°C条件下以40%的产率获得（表1，条目1）。随后，我们筛选了不同的铁催化剂，结果发现...

实验部分

利用烯基化吲哚（1）与γ-氯酮（2）合成咔唑3和4。

将3-烯基化吲哚1（0.2 mmol）、Fe(NO₃)₃·9H₂O（18 mg，0.04 mmol）、1,10-菲罗啉·H₂O（12 mg，0.06 mmol）、NaOAc（50 mg，0.6 mmol）、γ-氯酮2（0.6 mmol）和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧（TEMPO）（95 mg，0.6 mmol）混合后，加入2 mL甲苯中，在空气气氛下于120°C下搅拌16小时。冷却至室温后，用1 mL CH₂Cl₂稀释所得混合物。

结论

综上所述，我们成功开发了一种铁催化的、TEMPO介导的苯并化/C-H氧化反应，通过γ-氯酮与烯基化吲哚的多位点功能化合成了多羰基咔唑。该反应途径包括自由基氧原子转移/脱氯化/Diels-Alder环加成/脱氢芳香化步骤。在反应过程中，α位的C=O键和β、γ位的双C-C键同时形成。

CRediT作者贡献声明

刘正：数据整理。 韩莉：指导与概念设计。 李旭文：方法学研究。 张美琪：数据分析。 韩文佳：概念设计。 张波：数据分析。 郭腾龙：初稿撰写与指导。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号22478381）以及齐鲁工业大学生物基材料与绿色造纸国家重点实验室（项目编号GZKF202224）的支持。