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铜催化的烯丙基和羰基亲电试剂的还原偶联反应
【字体： 大 中 小 】 时间：2026年03月13日 来源：Organic Letters 5
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Cu催化还原偶联合成烯丙醇：采用地球丰金属Cu为催化剂，B?Pin?作还原剂，无需低温条件，实现二级和三级烯丙醇的高效合成，产率达55%-98%，并展示不对称反应潜力。
本文报道了通过铜催化剂合成仲烷基和叔烷基同烯丙基醇的方法。与传统的亲核烯丙基化试剂参与的羰基加成反应相比，该方法采用了一种还原偶联策略，其中亲电烯丙基酯在B2pin2作为还原剂的条件下与羰基化合物发生偶联。值得注意的是，该过程使用的是地球上丰富的金属催化剂，且无需低温条件。
同烯丙基醇，包括仲烷基和叔烷基醇，是许多天然产物和药物中的常见结构单元（图1）。由于这些分子的生物学重要性和结构多样性，人们投入了大量努力来开发能够制备它们的方法（（4,5））。传统上，使用亲核烯丙基金属试剂进行羰基加成是合成同烯丙基醇的主要方法之一（方案1）。在过去的几十年中，已经开发出了许多类型的亲核烯丙基化试剂，包括那些来源于主族元素或过渡金属的试剂，以及原位生成的试剂。在这一研究领域取得的显著进展包括新型不对称烯丙基化催化剂的开发、对先前不可反应底物的应用范围扩展，以及创新催化烯丙基化反应过程的实施（（6））。尽管取得了这些进展，但开发能够补充现有方法的新方法仍然具有价值。
同烯丙基醇，包括仲烷基和叔烷基醇，在许多天然产物和药物中都是常见的结构单元（图1）。由于这些分子的生物学重要性和结构多样性，人们投入了大量努力来开发能够制备它们的方法（（4,5））。传统上，使用亲核烯丙基金属试剂进行羰基加成是合成同烯丙基醇的主要方法之一（方案1）。在过去的几十年中，已经开发出了许多类型的亲核烯丙基化试剂，包括那些来源于主族元素或过渡金属的试剂，以及原位生成的试剂。在这一研究领域取得的显著进展包括新型不对称烯丙基化催化剂的开发、对先前不可反应底物的应用范围扩展，以及创新催化烯丙基化反应过程的实施（（6））。尽管取得了这些进展，但开发能够补充现有方法的新方法仍然具有价值。
图1. 含有仲烷基或叔烷基同烯丙基醇结构单元的选定分子。
作为我们烯丙基化化学研究项目的一部分，我们对在适当条件下将烯丙基亲电试剂与羰基化合物偶联以生成同烯丙基醇的可能性感到好奇（（7））。如方案1b所示，我们设想烯丙基亲电试剂1可以参与铜催化的烯丙基硼化反应，生成烯丙基硼酸酯中间体B（（8））。由于这种转化通常在碱性条件下进行，我们推测烯丙基硼酸酯B可以与铜催化剂发生碱促进的金属转移反应，从而原位形成烯丙基铜物种C（（9）。这一反应序列会将烯丙基亲电试剂1的极性转化为亲核性烯丙基铜C（（10）。随后将C加入酮或醛中应能生成同烯丙基醇2或3。本文报告了我们成功实现了这一合成方法。这种方法有几个优点：首先，传统方法使用的烯丙基金属试剂往往对湿气和氧气敏感，而这种方法使用的是更稳定的烯丙基酯作为烯丙基供体；其次，该反应不需要任何贵金属；最后，该过程使用的是一种廉价且地球上丰富的金属作为催化剂，并且以B2pin2作为还原剂。
虽然许多烯丙基化试剂可以与醛反应生成仲烷基同烯丙基醇，但能够生成叔烷基同烯丙基醇的方法尚未得到充分发展（（11,12））。我们首先使用烯丙基亲电试剂1和乙酰苯酮作为模型底物来生成叔烷基同烯丙基醇2a（）。如方案2所示，当使用CuCl和Xantphos作为催化剂系统，KOtBu作为碱时，产物2a的产率为55%（条目1）。在相同的反应条件下，烯丙基甲苯酯1b的反应产率为47%（条目2）。使用烯丙基氨基甲酸酯1c时，产率提高到68%；然而，使用烯丙基氨基甲酸酯1d时效果不佳（条目3和4）。使用烯丙基苯甲酸酯1e时的产率与使用1c时相似（条目5）。将催化剂改为CuOAc或碱改为LiOtBu并未提高产物2a的产率（条目6和7）。然而，当使用NaOtBu作为碱时，产率显著提高，产物2a的产率达到98%（条目8）。
a烯丙基亲电试剂1（0.3 mmol，3当量），[Cu]（10 mol%），Xantphos（11 mol%），B2pin2（2.2当量），碱（2.0当量），酮（0.1 mmol，1.0当量），THF（0.25 M），室温。
b列出了分离产物的产率。
方案3总结了在所开发条件下1e与代表性酮的反应结果。含有对位位吸电子取代基的芳香酮反应生成了叔烷基醇2b，产率为89%。含有对位位供电子取代基的芳香酮在标准条件下也发生了反应，生成了产物2c-d，产率为72–79%。该反应能够容忍不同取代模式的卤代芳香酮，生成了醇2e-h，产率为75–92%。含有杂环噻吩基的酮适合用于生成醇2i，产率为92%。1-四酮的反应生成了产物2j，产率为66%。除了芳香酮外，该反应也适用于二烷基酮。例如，1-(4-乙基苯基)-2-丙酮反应生成了醇2k，产率为42%。环己酮的反应生成了非手性产物2l，产率为50%。在这些情况下，由于它们的反应活性较低和可能的烯醇化问题，结果不如芳香酮好。使用2当量的1e时，得到了所需的产物，且产率相当。
a烯丙基苯甲酸酯1e（0.3 mmol，3当量），CuCl（10 mol%），Xantphos（11 mol%），B2pin2（2.2当量），NaOtBu（2.0当量），酮（0.1 mmol，1.0当量），THF（0.25 M），室温。
b列出了分离产物的产率。
接下来，我们研究了烯丙基苯甲酸酯1e与醛作为底物的反应。如方案4所示，该反应与多种芳香酮和杂芳香酮均能顺利进行。例如，具有不同电子性质和取代模式的芳香酮反应生成了仲烷基醇产物3a-g，产率为83–98%。杂芳香酮（如噻吩-2-醛和呋喃-3-醛）在标准条件下反应生成了3h-i，产率为94–97%。α,β-不饱和醛和脂肪醛也能参与反应，但3j-l的产率明显低于芳香酮。
a烯丙基苯甲酸酯1e（0.3 mmol，3当量），CuCl（10 mol%），Xantphos（11 mol%），B2pin2（2.2当量），NaOtBu（2.0当量），酮（0.1 mmol，1.0当量），THF（0.25 M），室温。
b列出了分离产物的产率。
我们还探讨了其他烯丙基亲电试剂的反应。如方案5所示，甲基苯甲酸酯4与酮的反应生成了产物5a-b，产率为43–65%。苯甲醛的反应生成了醇5c，产率为31%。此外，市售的烯丙基乙酸酯6与烯丙基硅烷单元结合后与酮反应生成了叔烷基醇7a-b，产率为61–69%。类似的反应中，6与苯甲醛反应生成了醇7c，产率为53%。值得注意的是，产物中的烯丙基硅烷基团在反应条件下保持完整，这为进一步衍生产物7提供了可能性（（13）。
a反应条件：烯丙基亲电试剂4（0.3 mmol，3当量）或6（0.2 mmol，2当量），CuCl（10 mol%），Xantphos（11 mol%），B2pin2（2.2当量），NaOtBu（2.0当量），酮或醛（0.1 mmol，1.0当量），THF（0.25 M），室温。
b列出了分离产物的产率。
如方案1所示，烯丙基硼酸酯B被提出是该反应过程中的中间体。为了验证这一分析，我们制备了烯丙基硼酸酯B。当B在反应条件[CuCl（10 mol%），Xantphos（11 mol%），NaOtBu（1.1当量]下反应时，产物2a的产率为95%（方案6）。这些结果为烯丙基硼酸酯B作为中间体的存在提供了有力证据。
