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铜催化的未活化烯烃氨基烷氧基羰基化反应：通过一级甲苯磺酰氨基自由基合成β-氨基酯
【字体： 大 中 小 】 时间：2026年03月13日 来源：Organic Letters 5
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β-氨基酸衍生物的合成策略研究。开发铜催化1,2-氨基-烷氧羰基化新方法，利用N-甲磺酰亚胺自由基起始剂，高效合成β-氨基酸衍生物，机理涉及自由基中间体，适用于多种醇和烯烃。
β-氨基酸在众多生物活性化合物、药物和天然产物中扮演着重要角色，是肽类和肽模拟物合成的关键成分。过渡金属催化的羰基化反应是一种理想的合成含羰基化合物的策略。在此研究中，我们介绍了一种由初级甲磺酰氨基自由基引发的未活化烯烃的1,2-氨基烷氧羰基化方法，该方法能够高效地合成β-氨基酸衍生物。
β-氨基酸在生物活性天然产物中广泛存在，因其代谢稳定性和类似药物的特性而被广泛应用于肽类治疗中。(1?3)此外，这些化合物还是γ-氨基醇、β-内酰胺等其它官能团的通用前体，在催化、合成和药物发现中具有重要意义。(4)尽管过去几十年开发了许多催化方法（如烯酰胺的氢化或α,β-不饱和羰基的胺化），但这些方法大多依赖于预功能化的底物和多步骤反应，从而限制了β-氨基酸的多样性合成。(5?9)然而，从简单的未活化烯烃直接进行羰胺化的方法具有更高的效率，但目前仍不成熟。
烯烃的直接胺化是一种有效的C–N键形成途径。(10?12)近年来，烯烃胺化技术取得了显著进展，例如Sharpless不对称胺羟基化(13?15)、aza-Wacker反应(16,17)以及金属催化的氮烯转移(18)，这些方法使得β-氨基醇、氮杂环丁烷等含氮化合物的合成成为可能。其中，以氮为中心的自由基（NCR）介导的烯烃双功能化是一种有效的氨基修饰方法。(19?25)继19世纪末Hofmann-L?ffler-Freytag反应(26)之后，科学家们通过经典自由基引发、可见光光催化或过渡金属催化等多种途径探索了氮中心自由基的生成方法。(26)这些方法实现了多种烯烃双功能化反应，包括羰胺化(27?31)、氧胺化(32?34)、氨基氟化(35)和二胺化(36?40)
同时引入羧基和氨基是合成β-氨基酸的有效策略，这类化合物在药物和生物活性肽中应用广泛，近年来发展迅速。
在制备策略方面，利用C1碳源延长碳链并结合合适的含氮底物是合成β-氨基酸衍生物的可行方法，这对学术界和工业界化学家都具有很大价值。(41?43)使用CO作为丰富的低成本C1碳源进行羰基化反应，是一种简单有效的合成方法。(44?48)2015年，Liu等人报道了一种新的钯催化的烯烃分子间胺羰基化方法(49)，该方法利用高价碘试剂加速了分子间胺钯化步骤（方案1）。最近，Beller等人提出了一种新的铜催化和路易斯酸促进的烯烃1,2-氨基烷氧羰基化方法，使用CO和烷胺（方案1b）。(50)然而，该方法使用的是O-苯甲酰羟胺作为氮自由基前体，生成的自由基为二级氮中心自由基，无法与一级胺发生反应。N-甲磺酰胺（NHTs）作为多功能的氮源和稳定的保护基团，在水解条件下可方便地脱除，从而生成相应的胺。(51)因此，我们选择了这种氨基自由基，并对其N–O键的电子性质进行了调控(52)，以促进其均裂，生成亲电性的氮中心自由基。该自由基可选择性加成到烯烃上，实现铜催化的烯烃1,2-氨基烷氧羰基化(1c)。产物可进一步水解得到N-H自由的β-氨基酸，从而建立了一条实用且通用的合成路线。
受先前研究的启发(50)，我们选择了N,O-二磺酰氮自由基前体1a、苯乙烯衍生物5h和n-戊醇3a作为模型底物，优化了烯烃的1,2-氨基烷氧羰基化反应（表1）。经过系统评估，最佳条件为：使用Cu(OTf)?作为催化剂，L1作为配体，P1作为路易斯酸添加剂，在80°C、60巴CO压力下进行反应，24小时后产率可达70%（表1，条目1）。对照实验表明铜催化剂是该反应的必需成分（表1，条目2），而省略配体会导致产率下降至41%（表1，条目3）。苯基膦酸P1的添加有助于激活铜催化剂并促进反应(53)。不同取代基团的联苯和菲啶配体(L2–L4)也对反应产率有显著影响（表1，条目8–10）。相比之下，使用P2会严重抑制反应，目标产率仅为33%。
| 条目 | 与标准条件的差异 | 6h的产率（%） |
|---|---|---|
| 1 | 无 | 81(70) |
| 2 | 无Cu(OTf)? | 无 |
| 3 | 无L1 | 41 |
| 4 | 无P1 | 62 |
| 5 | 用CuOTf代替Cu(OTf)? | 71 |
| 6 | 用CuCl?代替Cu(OTf)? | 47 |
| 7 | 用CuTc代替Cu(OTf)? | 55 |
| 8 | 用L2代替L1 | 69 |
| 9 | 用L3代替L1 | 66 |
| 10 | 用L4代替L1 | 29 |
| 11 | 用P2代替P1 | 33 |
反应条件：1a (0.2 mmol, 1.0 equiv), 5h (2.0 equiv), 3a (3.0 equiv), Cu(OTf)? (10 mol %), L1 (10 mol %), P1 (50 mol %), DCM (3 mL), CO (60 bar), 80 °C, 24 h。
产率通过GC分析测定，以十六烷为内标。
产率为分离产率。
在确定了最佳反应条件后，我们进一步研究了不同醇类的适用性（方案2。一系列不同链长的直链醇均可顺利转化，得到相应的1,2-氨基烷氧羰基化产物4b–4f，产率中等至良好。环醇也是可行的底物，产率分别为44%和41%。该反应还适用于取代苯基醇：电子丰富的和电子缺乏的醇类均可顺利转化为目标产物4j–4m。然而，当使用叔丁醇作为亲核试剂时，反应失败。
a反应条件：1a (0.2 mmol, 1.0 equiv), 2a (2.0 equiv), 3 (3.0 equiv), Cu(OTf)? (10 mol %), L1 (10 mol %), P1 (50 mol %), DCM (3 mL), CO (60 bar), 80 °C, 24 h。
接下来，我们探讨了该反应对不同烯烃底物的适用性（方案3。一系列不同碳链长度的烯烃在优化条件下均能顺利转化，得到相应的1,2-氨基烷氧羰基化产物6a–6d，产率良好。带有环己基或芳基取代基的烯烃也能高效转化，产率中等至良好。值得注意的是，简单的烯烃（如乙烯）也能参与反应，产率可达46%。此外，环戊烯和环己烯等内部烯烃也能顺利转化，产率分别为6j和6k，表明该方法适用于多种类型的烯烃。在目标产物产率较低的情况下，非羰基化产物为主要副产物。
a反应条件：1a (0.2 mmol, 1.0 equiv), 5 (2.0 equiv), 3a (3.0 equiv), Cu(OTf)? (10 mol %), L1 (10 mol %), P1 (50 mol %), DCM (3 mL), CO (60 bar), 80 °C, 24 h。
b反应中使用的是乙烯气体。
为了深入了解铜催化的烯烃1,2-氨基烷氧羰基化的反应机理，我们进行了一系列对照实验（方案4。加入自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧（TEMPO）完全抑制了目标产物4a的生成，表明反应过程中涉及氨基自由基中间体。丁基化羟基甲苯（BHT）也显著抑制了产物生成，且通过高分辨率质谱（HRMS）检测到了相应的BHT自由基加合物。当加入2.0当量的二苯乙烯（DPE）作为自由基捕获剂时，获得了产物8，产率为64%。这些结果支持了氨基自由基的参与，并表明反应过程中发生了N–O键的均裂。
总之，我们开发了一种铜催化的烯烃1,2-氨基烷氧羰基化方法，该方法通过初级甲磺酰氨基自由基实现良好的区域选择性和官能团耐受性。机理控制实验表明，N–O键的均裂生成了初级氨基自由基，该自由基是多种β-氨基酸衍生物形成的关键中间体。通过这种方法，各种β-氨基酸衍生物可在水解后获得，为从不同未活化烯烃合成N-H自由的初级β-氨基酸提供了实用且有效的途径。
