《Frontiers in Endocrinology》：Assessing the association of FIB-4 index with diabetic kidney disease in patients with diabetes mellitus: a cross-sectional and retrospective study utilizing NHANES and clinical data
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这篇研究评估了肝纤维化指数（FIB-4）与糖尿病肾病（DKD）患病率及肾功能恶化的关联。研究发现，在临床住院患者中，FIB-4是DKD的独立风险因素，但此关联在大型人群队列（NHANES）中未达统计学显著。研究强调，对血糖血脂的有效控制是延缓疾病进展的关键，而监测FIB-4指数或可作为预防肾功能恶化的策略之一。
1 引言
糖尿病肾病（Diabetic kidney disease, DKD）是慢性肾脏病（Chronic kidney disease, CKD）的首要病因，由糖尿病（Diabetes mellitus, DM）诱导的肾脏损伤。随着全球糖尿病患病率攀升，DKD发病率持续上升，预计未来24年将增长近50%。更重要的是，DKD已成为终末期肾病（End-stage renal disease, ESRD）的主要原因之一，且其进展至肾衰竭的速度快于其他肾病。因此，早期诊断与治疗对延缓DKD进展至关重要。然而，目前缺乏敏感的标志物来识别糖尿病患者中的DKD。尿白蛋白/肌酐比值（Albumin-to-creatinine ratio, ACR）和血清肌酐（Serum creatinine, Scr）升高是肾功能进展的指标，寻找具有代表性的潜在生物标志物对糖尿病患者进行早期干预具有重要意义。DKD的特征是肾脏结构和功能的进行性改变。近来，包括“药食同源”植物及化合物（如毛头鬼伞中的CFP）等新型治疗和预防方法已被探索用于管理DKD。研究表明，奇异果等干预措施可作为糖尿病模型中对肾病和氧化应激的补充疗法。将全身代谢功能障碍与DKD严重程度联系起来的精确机制正日益受到认识。
纤维化-4（Fibrosis-4, FIB-4）指数升高，作为肝纤维化和非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的标志，反映了严重的胰岛素抵抗和全身炎症状态。这种促炎微环境及升高的氧化应激可加剧糖尿病微血管并发症，导致肾功能进一步恶化。FIB-4也被用作糖尿病患者全因死亡率的预测因子，当FIB-4 ≥1.3时死亡率增加。目前，FIB-4也被认为是DM患者肝纤维化或肝硬化的中高风险因素。一项针对无已知肝病受试者的回顾性研究发现，FIB-4指数高的受试者中高血压和DM的发病率分别为78.9%和23.7%，且有心血管病史的比例显著更高。EASL-EASD-EASO指南也推荐对2型糖尿病（T2DM）患者进行常规筛查以确定是否存在NAFLD，这可能与心血管事件和糖尿病微血管并发症风险增加有关。这些发现引出了FIB-4是否对代谢疾病（如从DM进展到DKD）的预后具有价值的问题。FIB-4指数升高是否意味着更差的代谢状态，使得DM进展更有可能。根据当前研究推测，DM患者中存在的NAFLD预示着代谢紊乱的恶化，而FIB-4指数已被确定为NAFLD的预测因子。FIB-4指数升高与动脉粥样硬化改变和糖尿病微血管并发症相关，表明FIB-4或可作为预测代谢状态进展的指标。因此，需要进一步研究以确定FIB-4作为一种无创检测，是否能在早期肾小球滤过屏障受损而无蛋白尿的情况下，作为DM进展的预测因子。
基于以上背景，本研究纳入了来自美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）数据库（2017年至2020年3月）中符合DM诊断标准的受试者，并将其分为非DKD组和DKD组。我们收集了基本信息、肾功能指标、ACR、糖脂代谢指标，并计算了FIB-4指数。我们分析了FIB-4是否可作为从DM进展到DKD的预测标志物。此外，我们还收集了2023年1月1日至12月31日期间在中国科学技术大学第一附属医院内分泌科住院的DM和DKD患者的基本信息和实验室检查数据，计算了FIB-4指数，以进一步验证DM和DKD患者之间FIB-4的差异，旨在确认FIB-4是否可作为预测DM向DKD进展的可靠标志物。
2 材料与方法
2.1 数据与患者来源
研究所用数据来自NHANES，这是一项由美国国家卫生统计中心（National Center for Health Statistics, NCHS）进行的一系列重复横断面调查。NHANES采用复杂、分层、多阶段的概率抽样方法以确保对美国人口的代表性。基线人口统计学数据、健康和营养状况通过问卷调查和家庭访谈收集。该项目经NCHS研究伦理审查委员会批准，所有参与者均知情同意。我们从2017年至2020年3月参与调查的15,560名参与者中筛选数据。最终纳入了1,552名参与者。随后，我们通过倾向评分匹配（Propensity score matching, PSM）对非DKD和DKD受试者进行匹配，筛选出1,294名患者。
我们还回顾性招募了2023年1月1日至12月31日期间在中国科学技术大学第一附属医院（中国合肥）内分泌科住院的、年龄>18岁、诊断为T2DM的临床患者。我们收集了肾功能指标、糖脂代谢指标和ACR数据，并计算了这些患者的FIB-4指数。该研究获得了参与医院伦理委员会的批准。
2.2 变量定义
DM和DKD的诊断定义如下。DM定义为：(1) 空腹血糖（Fasting plasma glucose, FPG）≥ 7.0 mmol/L，或 (2) 糖化血红蛋白（Glycohemoglobin, GHB）≥ 6.5%，或 (3) 曾被医生诊断为糖尿病。使用估算肾小球滤过率（Estimated glomerular filtration rate, eGFR）作为评估DKD严重程度的主要指标，因为它是改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）指南推荐用于CKD分期的标准指标，比单独使用受饮食和肌肉量影响的血清肌酐或血尿素氮（Blood urea nitrogen, BUN）能更可靠地评估整体肾功能。eGFR使用CKD-EPI公式计算（ml/min/1.73 m2）。DKD的诊断标准为ACR ≥ 30 mg/g 或 eGFR < 60 ml/min/1.73 m2。
年龄、性别、种族、教育水平和吸烟状况由参与者自报。体重指数（Body mass index, BMI）计算为体重（kg）除以身高（m）的平方。BMI分类如下：肥胖（≥ 30 kg/m2）、超重（25-29.9 kg/m2）、正常体重（18.5-24.9 kg/m2）和体重过轻（< 18.5 kg/m2）。腰臀比（Waist-to-hip ratio, WHR）通过腰围除以臀围计算。吸烟状态分为三组：从未吸烟（一生中吸烟<100支）、既往吸烟（一生中吸烟>100支但现在不吸烟）和当前吸烟（一生中吸烟>100支且现在仍吸烟）。FIB-4指数根据以下公式计算：FIB-4 = [年龄（岁）× 天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase, AST, U/L）] / [血小板计数（Platelets, PLT, 109/L） × √丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase, ALT, U/L）]。高血压定义为重复测量后收缩压（Systolic blood pressure, SBP）≥ 140 mmHg 和/或舒张压（Diastolic blood pressure, DBP） ≥ 90 mmHg，或既往有医生诊断。高脂血症定义为总胆固醇（Total cholesterol, TC）≥ 240 mg/dL、甘油三酯（Triglycerides, TG）≥ 200 mg/dL、低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）≥ 160 mg/dL、高密度脂蛋白胆固醇（High-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）< 40 mg/dL，或既往有高脂血症诊断。
2.3 纳入与排除标准
纳入标准为：① 年龄大于18岁；② 数据完整的患者。排除标准为：① 患有1型糖尿病、妊娠糖尿病等特殊类型糖尿病的患者；② 患有严重心理或精神障碍的患者；③ 患有慢性肾小球肾炎、膜性肾病、高血压肾病、过敏性紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝相关肾病、多囊肾病或其他原发、继发或遗传性肾病的患者；④ 接受肾脏替代治疗的患者；⑤ 关键数据不完整的患者。
2.4 统计分析
由于NHANES的复杂抽样设计，对数据采用了适当的加权。对于NHANES数据集，所有逻辑回归分析均使用考虑调查加权的广义线性模型，严格纳入适当的调查权重、分层和初级抽样单位。使用R语言的MatchIt包对来自NHANES和中国科学技术大学第一附属医院的患者进行倾向评分匹配，以减轻年龄、性别、种族等因素的影响。缺失值用均值填充。符合正态分布的连续变量使用t检验比较，不符合正态分布的采用非参数检验。分类变量使用卡方检验比较。对于NHANES数据，分别使用加权t检验和加权卡方检验比较DM和DKD患者的连续和分类变量。所有分类变量以百分比表示，连续变量以中位数和四分位距表示。FIB-4指数按升序排列并分为四等分，记为Q1、Q2、Q3、Q4。对FIB-4四分位数对应的肾功能相关指标进行统计分析。为识别从DM进展到DKD的风险因素，首先使用单因素逻辑回归分析进行筛选，随后使用多因素逻辑回归确定DM进展的风险因素。
3 结果
3.1 参与者的基线特征
从NHANES数据库共纳入1294名DM参与者，经PSM后包括647名非DKD和647名DKD参与者。与无DKD的参与者相比，DKD参与者中高血压比例更高（76% vs 65%），但高脂血症比例低于无DKD者（55% vs 65%）。DKD组在GHB、FPG、Scr、BUN、血尿酸（Uric acid, UA）、ACR等指标上均显著高于非DKD组，而eGFR显著低于非DKD组。两组间FIB-4指数无显著差异。
在DKD患者中，按FIB-4四分位数分层分析肾功能指标发现，随着FIB-4指数升高，肾功能呈现恶化趋势。具体表现为，校正后的eGFR从Q1组的105（65, 114） ml/min/1.73 m2显著下降至Q4组的55（45, 64） ml/min/1.73 m2。同时，血尿素氮和血清肌酐水平也随FIB-4四分位数升高而显著上升。这些结果表明FIB-4指数升高可能与DKD进展相关。
3.2 FIB-4与DKD的关联分析
首先，建立单因素逻辑回归模型评估DM与DKD的关联。单因素分析显示，BMI、教育状况、高血压、高脂血症、GHB、FPG、TG和TC与DM进展到DKD显著相关。随后，将这些变量纳入多因素逻辑回归模型，确认高血压、高脂血症、GHB是DM进展的独立风险因素。然而，在本阶段的分析中，未观察到FIB-4与DM进展之间存在统计学显著的相关性。
3.3 在DM进展中验证FIB-4指数
为了进一步验证FIB-4的作用，我们分析了来自中国科学技术大学第一附属医院内分泌科住院患者的数据。在通过PSM进行1:1匹配，最终每组纳入346名受试者后，两组在年龄、性别、GHB、TC和FIB-4上无显著差异，但DKD组在肾功能（Scr、eGFR、BUN）、ACR、FPG、TG、LDL-C、HDL-C等指标上均显著差于DM组，表明疾病进展伴随着糖脂代谢的恶化。值得注意的是，尽管两组FIB-4中位数无差异，但按四分位数分布显示，DKD组中高FIB-4指数的患者比例更高。
随后进行的单因素逻辑回归分析将年龄、FPG、UA、BUN、TG、FIB-4等识别为DM进展的独立风险因素。将单因素分析中P值<0.1的变量纳入多因素回归模型后，结果显示FPG、HDL-C、TG和FIB-4指数是DM进展的风险因素。特别是在DKD患者中，随着FIB-4指数四分位数的升高，eGFR显著下降，血清肌酐显著上升，进一步证实了FIB-4与肾功能恶化的关联。相关性分析也显示，在DKD患者中，FIB-4指数与eGFR呈负相关，尽管拟合度不高，但统计学显著，这提示FIB-4是DM进展的一个风险因素，尤其与肾功能进展密切相关。
4 讨论
DKD是DM常见的微血管并发症，其进展至ESRD的患者约占全球ESRD病例的30-47%。因此，控制血糖水平并早期干预DM与DKD的关联至关重要。迄今为止，DKD最常见的标志物仍是蛋白尿和eGFR，但约30%的DKD患者仍无蛋白尿，且肌肉含量、炎症、脂肪量等因素也会影响Scr和胱抑素C水平，使得eGFR计算方程在评估DKD发生和进展时不够准确。因此，仍需寻找能够预测DM进展的标志物。
FIB-4指数常用于评估肝纤维化，是预测NAFLD患者肝硬化和肝癌进展的重要指标。NAFLD主要与胰岛素抵抗和肥胖相关，在T2DM患者中患病率高达55.5%。作为代谢性疾病，DM、DKD和NAFLD密切相关，越来越多的证据表明NAFLD可能与DKD风险增加有关。一项来自日本的研究评估了FIB-4对T2DM患者DKD的预后效应，显示FIB-4 >1.3是DKD和蛋白尿的重要预测因子。将FIB-4作为DKD进展的预测标志物，通过简单计算获得，具有成本效益和便捷的优势。
在本研究中，我们结合了来自NHANES数据库和中国科学技术大学第一附属医院的DM和DKD患者数据，探讨了FIB-4在预测DM向DKD进展中的作用。在NHANES队列中，虽然按FIB-4分层观察到eGFR随FIB-4升高而进行性下降，但单因素和多因素分析均未揭示FIB-4与DM向DKD进展之间的显著关系。然而，在临床住院患者队列中，单因素和多因素分析均将FIB-4识别为DM向DKD进展的风险因素，尽管其预测价值较弱。重要的是，我们在两个队列中都观察到了FIB-4与eGFR之间的强关联。因此，检测FIB-4指数可能在预测DKD患者肾功能进展中发挥作用。这也提示，对血糖和血脂的有效管理对于防止DKD恶化至关重要。
本研究的主要局限性在于其横断面（NHANES）和回顾性（住院患者队列）性质，无法建立真正的纵向或因果关系。值得注意的是，FIB-4在医院队列中显示出与DKD的显著关联，但在加权的NHANES人群中则不显著，这表明FIB-4的临床效用可能在患有更晚期代谢功能障碍的住院人群中更为明显。此外，由于我们侧重于评估临床关联而非构建正式的预测模型，因此未进行标准的预测性能指标评估。
尽管如此，FIB-4指数是一种源自常规实验室检查的简单、无创且经济高效的工具。展望其未来的诊断潜力，常规监测FIB-4指数可以无缝集成到标准的糖尿病临床护理方案中。这将为临床医生提供一种易于使用的初步筛查方法，以识别可能受益于更积极的血糖和血脂管理以及更早肾脏科转诊的高风险DM患者，从而有助于临床诊断和预防DKD恶化。
