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这篇综述强烈主张一种理论范式转变，核心是将糖尿病重新定义为“免疫代谢性疾病”，并系统阐述了其对传染病研究的深刻启示。文章认为，传统上仅将糖尿病视为感染性疾病的“危险因素”或“背景状态”过于表面，而新范式聚焦于免疫与代谢的“共失调”，这为解释糖尿病患者更高的感染易感性、更差的临床结局和更弱的治疗/疫苗反应提供了统一的病理生理学框架。它呼吁临床实践应从单纯的血糖中心管理，转向旨在恢复“免疫代谢稳态”的综合干预策略。
在医学的长河中，糖尿病与感染的关系早已被观察到，但对其深层原因的探索似乎长期停留在表面。传统观点倾向于将糖尿病视为一个“风险放大器”——高血糖环境滋养了病原体，而血管、神经等并发症则削弱了组织的防御屏障。然而，这种解释存在盲点：它无法说明为何血糖控制水平相似的患者，其感染风险却千差万别；也难以解释糖尿病为何能深刻影响机体对特定病原体的免疫应答。如今，一个新兴的交叉学科——免疫代谢学，正在彻底重塑我们对糖尿病的理解，揭示其本质可能远不止是“血糖失控”。
糖尿病：一种免疫代谢性疾病
近年来，大量研究表明，糖尿病，特别是2型糖尿病，超越了单纯的糖代谢紊乱。其核心特征是“免疫代谢失调”，即免疫系统与代谢网络之间失衡的相互调节状态。表现为高血糖、脂毒性等代谢异常导致免疫功能障碍，而免疫炎症又反过来破坏代谢稳态，形成一个自我强化的恶性循环。因此，将糖尿病重新定义为“免疫代谢性疾病”，更能精准地捕捉其病理本质，即免疫异常与代谢紊乱是密不可分、互为因果的“连体婴”。
免疫代谢失调的病理生理网络
这个复杂的网络由多层病理改变交织而成。首先，异常代谢物本身充当了免疫调节信号。持续的高血糖可直接损害中性粒细胞、单核/巨噬细胞等功能，导致其趋化、吞噬和杀菌能力下降，即“高血糖诱导的功能瘫痪”。晚期糖基化终末产物（AGEs）通过与细胞表面受体（如RAGE）结合，持续激活核因子-κB等炎症通路，构成慢性低度炎症的分子基础。伴随胰岛素抵抗的脂代谢异常，特别是升高的游离脂肪酸，可模仿病原相关分子模式，激活免疫细胞上的Toll样受体，诱发慢性炎症反应，并干扰免疫细胞的能量代谢重编程。
其次，这些持续存在的代谢信号引发了免疫系统的全面功能紊乱。在先天免疫层面，表现为一种“炎性衰老”或“免疫麻痹”的矛盾状态：基础炎症水平持续升高，但对新发感染的反应性却减弱。NLR家族pyrin结构域包含蛋白3（NLRP3）炎性小体的过度激活是关键一环，它促使白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）等促炎细胞因子成熟释放。在适应性免疫层面，CD4+T细胞分化失衡，Th1和Th17细胞功能可能受损，影响了对抗细胞内病原体和真菌的防御；调节性T细胞的免疫抑制功能减弱，导致炎症控制不足；CD8+T细胞的毒性和记忆形成能力下降；B淋巴细胞则表现为抗体反应质量受损，包括抗体亲和力成熟缺陷、类别转换异常以及疫苗应答效价低且不持久。
最后，肠道菌群失调是放大这一病理网络的核心枢纽。糖尿病患者常出现菌群生态失衡，有益菌（如产短链脂肪酸的菌群）减少，而机会致病菌增多。这破坏了肠道屏障完整性，导致细菌脂多糖等微生物相关分子模式易位入血，引发全身性持续低度炎症。同时，短链脂肪酸等有益代谢物减少，削弱了对肠黏膜免疫和全身抗炎通路的调节作用。因此，肠道菌群可被视为连接外源性饮食、内源性代谢状态与全身免疫炎症的关键“免疫代谢界面”。
新范式下的传染病启示——重新评估特定感染
以免疫代谢性疾病的新视角审视糖尿病，能超越表象，系统阐明其如何全面重塑感染性疾病的临床全周期。这种免疫代谢基础并非均等地削弱所有防御，而是通过特定机制通路，重塑宿主对各类病原体的易感谱、感染的自然进程与治疗结局。
在易感性方面，多层次的协同免疫功能障碍，使得糖尿病患者不仅对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等常见细菌的感染更易感，对流感病毒、呼吸道合胞病毒等病毒的易感性也增加，同时还更易遭受念珠菌、毛霉菌等机会性真菌的侵袭，这反映了其系统性的免疫缺陷状态。
在疾病进程与严重度方面，糖尿病深刻地改变了特定感染的临床特征。以新型冠状病毒感染（COVID-19）为例，糖尿病是导致重症和死亡的主要风险因素。其核心机制在于，糖尿病患者既有的慢性炎症状态和免疫失调，可能为病毒复制“火上浇油”，并使其免疫系统在遭遇病毒时更容易失控，爆发“细胞因子风暴”，导致急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭。在结核病中，巨噬细胞功能障碍和Th1型细胞免疫应答受损，导致肉芽肿形成不完全、杀菌能力下降，使得糖尿病患者更易发生潜伏感染再激活、活动性结核病快速进展、肺部空洞多且菌量高。对于侵袭性真菌感染，高血糖、酸中毒和铁离子可利用性增加共同创造了有利于真菌生长的代谢微环境。
在治疗反应与结局方面，这一免疫代谢基础也产生了深远影响。糖尿病患者感染后的临床表现可能不典型，导致诊断延迟。抗微生物治疗期间，宿主清除能力的根本性受损导致临床反应缓慢，即使使用敏感药物也易发生感染迁延、复发或形成生物膜相关耐药感染。在结核病治疗中，糖尿病患者可能出现利福平等一线药物血药浓度降低，加之免疫协同作用受损，可能导致痰菌转阴时间延长、治疗失败和复发风险增加。在预防层面，糖尿病状态会削弱疫苗接种后的免疫应答效能，大量研究显示糖尿病患者对流感疫苗、肺炎球菌多糖疫苗和SARS-CoV-2疫苗的血清转化率、峰值抗体滴度均低于健康对照，且抗体滴度下降更快。
值得注意的是，虽然1型和2型糖尿病都涉及免疫代谢紊乱，但其驱动因素和表现模式不同。1型糖尿病以β细胞的自身免疫破坏为特征，免疫功能障碍主要表现为以自身反应性T细胞为主的失衡；而2型糖尿病以胰岛素抵抗为核心，免疫失调主要表现为慢性低度炎症和先天免疫细胞功能受损。两者最终都导致感染风险升高，但具体的机制和易感病原谱可能存在差异，这对制定精准防治策略具有重要意义。
对临床与公共卫生实践的启示与变革
将糖尿病重新定义为免疫代谢性疾病，不仅是对其病理本质的理论更新，更要求对现有的临床管理路径和公共卫生策略进行务实变革。
在临床管理层面，治疗目标应从单一的血糖控制，扩展到代谢与免疫稳态的协同调节。综合免疫代谢管理在控糖基础上，强调将免疫功能评估、慢性炎症控制和感染风险预防纳入常规管理。因此在制定降糖方案时，需系统评估不同药物对免疫功能和感染风险的潜在影响。例如，二甲双胍除改善胰岛素敏感性外，还能通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路、抑制线粒体活性氧产生，发挥调节免疫、减轻慢性炎症的作用。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可通过减重、改善代谢间接缓解肥胖相关的慢性炎症状态。而钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂虽有明确的心肾获益，但其在泌尿生殖道营造的高糖微环境可能增加该部位细菌和念珠菌感染风险，临床决策需个体化权衡利弊。
同时，为糖尿病患者建立主动的感染监测与预防体系势在必行。这包括将肺炎球菌疫苗接种、年度流感疫苗接种和SARS-CoV-2加强疫苗接种纳入标准预防保健，并考虑在结核病高负担地区或高危因素的糖尿病患者中筛查潜伏结核感染。在感染后治疗时，临床医生需充分预估宿主清除能力受损、抗生素组织渗透改变及药物相互作用等情况，可能需要更积极的抗菌方案、更长的疗程及更紧密的多学科协作。
在公共卫生与研究领域，新范式正在引发战略转向。公共卫生政策必须明确将糖尿病患者列为传染病防控的关键脆弱人群，确保其获得可及、有针对性的预防和医疗资源。研究方面，三大方向尤为迫切：一是开发能综合反映患者免疫代谢状态的生物标志物组合，用于个性化感染风险分层；二是深入探索针对IL-1β、NLRP3炎性小体等免疫代谢通路的干预措施，作为增强抗感染措施或改善糖尿病结局的新策略；三是利用代谢组学、免疫组学、微生物组学等多组学技术，破译异质性糖尿病患者群体内部感染结局差异的深层机制，以指导精准医学实践。当然，在资源有限的环境中推行免疫代谢管理面临挑战，未来需致力于开发简化、经济高效的操作工具，并推动将糖尿病管理整合到现有传染病控制体系中，以最大化资源共享和成本效益。
挑战、争议与未来展望
尽管新范式提供了强有力的整合框架，但其向广泛临床实践和公共卫生政策的转化仍面临一系列现实挑战和未决的学术争议。
首先，糖尿病的巨大异质性深刻影响其免疫代谢表型。不同分型、病程、年龄、肥胖程度和并发症状态的个体，其免疫失调的主要驱动因素、炎症通路激活水平和免疫细胞功能障碍特征可能截然不同，这使得寻找普适的免疫干预靶点或单一生物标志物异常困难。
其次，用于评估患者免疫功能的临床转化工具仍主要局限于科研，缺乏标准化、易于获取且成本效益高的标志物用于常规诊疗中的感染风险分层。治疗上也存在困境：虽然强化控糖可能改善某些免疫参数，但具体降糖药对特定感染风险的影响尚未完全阐明，常常需要在代谢获益与潜在感染危害之间进行临床权衡。此外，针对免疫代谢通路的特定疗法（如IL-1β抑制剂）在糖尿病患者中的长期安全性、有效性及对感染风险的净效应，尚需大规模临床试验验证。
当前研究还聚焦于一系列争议性领域，例如不同糖尿病亚型免疫特征的本质差异与相对重要性，以及像SGLT2抑制剂这类在全身抗炎获益与明确局部感染风险间需权衡药物的净临床价值。针对肠道菌群的干预措施在改善糖尿病患者代谢和免疫状态方面的疗效，也需积累更多稳健、可复制的科学证据。
放眼未来，该领域的研究与实践将向着更精准、更整合、更跨学科的方向演进。精准医学的应用将探索基于患者免疫代谢表型的感染风险分层，以及根据个体免疫代谢特征定制化选择药物和干预措施。在药物研发层面，优化现有降糖药的免疫学安全性评估，并开发能同时改善胰岛素敏感性、减轻慢性炎症、恢复免疫稳态的新型疗法，将成为关键趋势。多组学数据的技术整合将深刻加深我们对糖尿病复杂免疫代谢网络的理解，并促进新生物标志物和治疗靶点的发现。最终，推动内分泌学、传染病学、免疫学、微生物学和公共卫生等领域专家之间更紧密的跨学科协作至关重要，通过共同设计临床试验、制定综合管理指南、优化医疗体系，才能系统应对糖尿病与感染共病的双重挑战。
总而言之，将免疫代谢健康作为糖尿病管理的根本目标，有望推动从现行的“控制血糖以预防并发症”范式，向“恢复免疫代谢稳态以提升整体健康与防御能力”的新模式实现关键转变。
