《Frontiers in Immunology》：A personalized prognostic model based on preoperative body composition and nutritional parameters for gastric cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy
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本研究针对接受新辅助化疗(NAC)的局部晚期胃癌(LAGC)患者，创新性地整合了反映营养状态的多维指标（如营养风险指数NRI、预后营养指数PNI、控制营养状态CONUT评分）与CT评估的身体成分参数（如骨骼肌指数SMI、内脏脂肪指数VFI、肌间脂肪指数IFI），成功构建并验证了一个预后风险分层模型(PRSM)。该模型能够可靠地预测患者的总体生存(OS)、无进展生存(PFS)和无病生存(DFS)，为临床实施个体化的围术期营养优化与管理提供了实用的决策支持工具。
引言：临床挑战与研究目标
尽管全球胃癌的发病率和死亡率在近几十年有所下降，但它仍在全球癌症发病和死亡中排名第五，是癌症相关死亡的第二大原因。大多数患者就诊时已处于局部晚期胃癌(LAGC)阶段，其中根治性手术切除是治愈性治疗的基石。根据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，新辅助化疗(NAC)已成为LAGC的标准治疗选择，因为它可以减小肿瘤负荷、促进降期、提高R0切除的可能性，并最终改善总体生存(OS)。
然而，尽管临床有效，NAC并未完全转化为LAGC患者术后令人满意的长期生存结局。这种局限性被认为与多种不利因素有关，特别是NAC对患者营养状态的负面影响。胃肠道毒性反应会阻碍足够的营养摄入，而化疗诱导的分解代谢应激可能导致低白蛋白血症和肌肉减少症等代谢紊乱。因此，全面的术前营养评估对于预后风险分层和指导围术期营养干预至关重要。
在现有工具中，系统性的营养指标，如营养风险指数(NRI)和预后营养指数(PNI)，已被证明在预测多种恶性肿瘤的结局方面具有显著的临床效用。此外，基于计算机断层扫描(CT)的身体成分评估已成为术前营养评估的广泛使用的方法，因为它能够准确量化深层解剖结构所反映的营养相关信息。CT衍生的指标，如内脏脂肪指数(VFI)、肌间脂肪指数(IFI)、皮下脂肪指数(SFI)和骨骼肌指数(SMI)，提供了肌肉和脂肪分布及其在围术期动态变化的客观测量。这些指标被认为是营养状态的直接替代物，并已在包括结直肠癌和膀胱癌在内的多种恶性肿瘤中被验证为预后标志物。与传统的营养指标相比，CT身体成分参数具有更高的敏感性，并且不受炎症、感染或液体潴留的干扰。
迄今为止，尚缺乏一个整合术前营养评估与身体成分来预测NAC-LAGC患者预后的风险分层工具。本研究旨在建立一个结合这些参数的实用模型，以预测长期生存并指导个体化的围术期营养干预。
材料与方法：研究设计与分析流程
本研究回顾性分析了2016年1月至2023年12月期间在青岛大学附属医院诊断为LAGC并接受NAC治疗，随后进行根治性胃切除术的患者。通过严格的纳入和排除标准，最终纳入了403名符合条件的患者。队列以7:3的比例随机分为训练集(n = 282)和验证集(n = 121)，用于模型开发和验证。
研究收集了全面的基线临床数据，包括人口统计学特征、肿瘤病理学信息（如术后ypTNM分期、肿瘤消退分级TRG）、手术细节以及术前一周内的实验室检查结果。同时，在最后一次NAC周期完成后复查（用于NAC疗效评估）时获取的上腹部CT影像数据被用于身体成分分析。在第三腰椎(L3)水平的单一非增强CT横截面图像，被用于通过Slicer O Matic软件手动分割组织，量化骨骼肌、皮下脂肪、内脏脂肪和肌间脂肪的面积，并通过身高平方归一化计算SMI、SFI、VFI和IFI等标准化指数。
在特征选择前，对所有自变量进行预处理。特征选择基于训练集进行。首先进行单变量分析，保留P < 0.20的变量。随后，通过LASSO-Cox回归(L1正则化)和基于AIC的逐步Cox回归筛选候选预测因子，最终确定了九个独立的预后预测因子。基于最终选定的变量，在训练集中构建了预测OS的列线图，并使用1000次Bootstrap重采样进行内部验证。通过校准曲线、决策曲线分析(DCA)和受试者工作特征曲线(ROC)下的面积(AUC)评估模型性能。同样，基于相同特征变量构建了PFS和DFS预测模型。所有预测模型随后在验证集中重新评估以确认其性能和泛化能力。
结果：模型的构建与验证
基线特征分析显示，训练集和验证集的患者在除ypTNM分期外的大多数基线特征上无显著差异，表明两组人群具有可比性。
通过特征选择，研究确定了九个独立的预后预测因子：骨骼肌指数(SMI)、营养风险指数(NRI)、预后营养指数(PNI)、白蛋白(Alb)、肌间脂肪指数(IFI)、肿瘤消退分级(TRG)、控制营养状态(CONUT)评分、淋巴结转移状态(ypN)和内脏与皮下脂肪比率(VSR)。Kaplan-Meier生存分析证实，低SMI、低NRI、低PNI、低Alb、高IFI、较高的TRG分级、CONUT评分升高、淋巴结转移(ypN+)和高VSR均与较差的总体生存显著相关。
基于这九个预测因子构建的OS、PFS和DFS列线图模型在训练集和验证集中均表现出良好的区分性能和预测准确性。例如，OS预后模型在训练集中2年、3年和5年的AUC值分别为0.900、0.929和0.926，在验证集中分别为0.916、0.920和0.880。PFS和DFS模型也显示出相似的优异性能。校准曲线和决策曲线分析进一步证实了模型的准确性和临床实用性。
为了进一步增强风险分层的实用性，研究基于OS列线图中各变量的权重系数，构建了一个综合的预后风险分层模型(PRSM)。通过计算风险评分（评分公式：Score = 100 × SMI + 34 × NRI + 26 × Alb + 41 × IFI + 33 × CONUT + 20 × ypN + 27 × VSR + 17 × TRG），并利用最佳截断值（32和116）将患者分为低风险（≤32）、中风险（32 < 评分 < 116）和高风险（≥116）三组。Kaplan-Meier生存分析显示，在训练集和验证集中，三组患者的生存曲线均存在显著差异。PRSM在训练集和验证集中对2年、3年和5年生存状态同样表现出强大的预测能力，AUC值均超过0.80。决策曲线分析表明，在适当的阈值范围内，PRSM能为NAC-LAGC患者提供有意义的临床净获益。
讨论：模型的意义与临床启示
本研究分析了NAC-LAGC患者术前主要与营养相关的多维临床指标，旨在探索与长期不良生存结局相关的风险因素并构建预后预测模型。结果显示，低SMI、低NRI、低PNI、低Alb、高IFI、不良TRG分级、高CONUT评分、ypN+和高VSR均与NAC-LAGC患者的不良预后密切相关。
胃癌常伴有消化功能受损，导致患者易于出现慢性营养不良。尽管NAC的抗肿瘤疗效已被反复验证并能改善长期生存，但其可能诱发的营养负担仍是主要的临床关注点。细胞毒性药物常引起胃肠道毒性反应，直接减少饮食摄入并加速营养储备的下降。同时，LAGC患者在NAC期间常经历高代谢和分解代谢状态，导致肌肉和脂肪组织不成比例地消耗，引发身体成分的进行性改变。这种营养状态的恶化进一步损害免疫功能，降低宿主的抗肿瘤能力，从而增加肿瘤进展和癌症相关死亡的风险。
传统的营养评估工具，如体重、BMI和NRS-2002评分，常受主观评估、水合状态和短期生理波动的影响，可能低估或延迟检测临床上显著的营养下降。相比之下，基于影像学的身体成分评估为营养评估提供了一种客观的、基于解剖学的、可量化的方法。身体成分指标反映了长期营养储备而非短暂的炎症或应激相关变化，因此与血清为基础的炎症-营养指标相比，提供了更大的预后稳定性。
本研究构建的多维预后模型独特地整合了身体成分相关的营养指标与其他预测性临床因素，从而反映了患者的代谢储备和全身状态。值得注意的是，我们的模型在预测长期生存方面表现出优异的区分能力，在训练集和验证集中，2年、3年和5年结局的AUC值均持续超过0.80。这种在多个时间点的稳健性凸显了其在临床实践中的稳定性和潜在泛化能力。
基于本模型建立的风险分层，可以更精确地实施个体化的围术期营养策略。对于中危组，建议动态监测血清白蛋白水平，结合高蛋白、高热量饮食，并纳入抗阻训练和早期康复计划。对于高危组，应在术前7-10天启动强化营养支持。对于以高IFI和高VSR为特征的患者，抗炎营养策略可能特别有益。对于低危组，应强调围术期营养监测，并在临床需要时及时重新评估以指导进一步的营养优化。
局限性与展望
尽管本研究在设计和方-法上进行了充分考虑，但仍存在一些局限性。首先，作为一项单中心回顾性分析，选择偏倚难以完全消除，需要通过前瞻性和多中心研究进行验证。其次，患者在家中的饮食习惯和生活方式存在差异，术后恢复速度也不同，因此难以明确确定个体因素导致的出院后营养状态下降对预后的具体影响。此外，本研究排除了术前有严重感染或代谢紊乱的患者，这可能会引入选择偏倚。未来的研究应加强患者的长期随访，扩大样本量，并结合病理切片分析和多模态影像评估，以更全面、动态地反映患者的营养状态和身体成分变化。同时，可将分子生物标志物和免疫学指标纳入评估，探索营养干预对肿瘤微环境和预后的潜在影响，为制定个体化治疗策略提供更坚实的循证基础。
