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这篇前沿综述系统性地阐释了神经血管单元（NVU）在多发性硬化（MS）、缺血性卒中（IS）、帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）等常见神经退行性疾病中的作用。文章聚焦于血脑屏障（BBB）破坏是连接神经炎症与神经退行性变的关键环节，并特别强调了B细胞、胶质细胞与血管成分（如内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞）间的相互作用如何共同驱动NVU功能障碍与疾病进展，为理解疾病机制和开发靶向疗法提供了统一框架。
我们的中枢神经系统（CNS）并非孤岛，它与全身血液循环之间存在着一个精密而动态的界面——神经血管单元（NVU）。NVU是维持大脑稳态的核心结构，它不仅构建了选择性通透的血脑屏障（BBB），还负责调节脑血流量。想象一下，健康的NVU就像一个装备精良的边防站：脑内皮细胞（BECs）通过紧密连接手拉手站成一排，形成了坚固的“城墙”；周细胞和星形胶质细胞的终足从旁加固，如同哨兵和支援部队；而静息的小胶质细胞则像巡逻队，负责清理微小“垃圾”。它们共同协作，严格控制着血液与脑实质之间物质和细胞的进出，
然而，在多种神经退行性疾病中，这个“边防站”遭到了破坏。无论疾病的初始诱因是错误折叠的蛋白质、自身免疫攻击还是缺血缺氧，一个共同的病理特征逐渐浮现：NVU功能障碍、BBB完整性丧失、神经炎症和最终的神经元损伤。这篇综述将带我们深入探索这一过程在几种主要疾病中的具体表现。
多发性硬化
多发性硬化（MS）是一种慢性自身免疫性、炎症性、脱髓鞘疾病。其病变常围绕着脑血管形成，早期迹象就包括细胞因子级联反应破坏脑血管完整性，使炎症性白细胞得以进入CNS。在MS中，NVU的多种细胞都深度参与并促成了CNS的促炎状态。
脑内皮细胞（BECs）之间的连接在炎症中减弱，紧密连接丢失，导致白细胞向CNS的迁移增加。关键分子如血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）以及多种炎症因子参与其中。周细胞在炎症期间似乎能诱导脑血管长时间收缩，其活化标记物（如αSMA和NG2）表达增加。更重要的是，周细胞可能通过抗原呈递分子MHC-II促进免疫细胞（如T细胞）向CNS迁移，并分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、基质金属蛋白酶9（MMP9）等促炎因子，放大神经炎症并破坏BBB。
星形胶质细胞是MS病理的核心。其终足从血管周围回缩，削弱了CNS脉管系统的完整性，并启动其神经炎症因子的分泌，信号引导少突胶质前体细胞（OPCs）聚集在毛细血管周围而非轴突旁。在MS病灶内，星形胶质细胞变得反应性，减少对脉管系统的覆盖，导致基底膜扰动和NVU破坏。它们还在神经血管耦合（NVC）中起作用，而在MS中这一功能是减弱的。小胶质细胞虽非NVU的固有部分，但能通过分泌TNF-α、一氧化氮（NO）和MMPs等细胞因子，或通过调节BECs紧密连接蛋白的表达来影响NVU完整性。在广泛神经炎症的背景下，它们对血管的修复反应可能减弱。
特别值得注意的是B细胞在MS中对NVU的调节作用。MS病灶中的BECs在B细胞浸润部位上调粘附分子VCAM-1和ICAM-1，促进B细胞迁移。B细胞不仅与内皮细胞互动，还显著影响胶质细胞。例如，与实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，MS动物模型）B细胞共培养能诱导星形胶质细胞形态变化。B细胞耗竭后，功能恢复似乎更多是由NVU功能的增强驱动，而非直接抑制炎症。靶向B细胞的疗法（如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗）的成功，也凸显了B细胞在疾病进展中的关键作用。这些疗法表明，B细胞不仅通过产生抗体，还通过调节NVU的细胞成分来影响疾病进程。
缺血性卒中
缺血性卒中（IS）虽非经典神经炎症疾病，但大量数据表明NVU的改变在驱动其持续发病机制中有关键作用。IS急性期，BBB损伤伴随紧密连接蛋白（如闭合蛋白-5）表达下调。同时，BBB内皮细胞向促炎表型转化，粘附分子ICAM-1和VCAM-1上调，增加了外周免疫细胞向CNS的浸润。
NVU的胶质细胞通过上调蛋白水解酶（包括MMPs）促成BBB破坏。MMP-9与细胞外基质和基底膜的降解有关，导致外周免疫细胞浸润。在IS动物模型中，抑制MMP-9活性可显著减弱脑组织损伤和BBB破坏。因此，靶向BBB功能（包括MMP-9抑制）的神经保护策略是研究热点。
B细胞在IS中也扮演双重角色。BBB破坏后，B细胞被招募到CNS，可能持续数周。调节性B细胞（Bregs）在IS后增加并与改善预后相关，具有神经保护作用；而年龄相关B细胞可能通过激活小胶质细胞或释放混合细胞因子谱来加剧炎症。B细胞对NVU功能的影响可能通过对小胶质细胞的调节来实现，例如富含IL-10的B细胞可以减小梗死体积，促进小胶质细胞静息表型。这些发现强调了B细胞在NVU完整性和IS恢复中具有情境依赖性的双重作用。
帕金森病
帕金森病（PD）以α-突触核蛋白（α-syn）聚集和黑质多巴胺能神经元进行性丧失为特征。越来越多的证据表明，神经炎症信号和微血管改变与PD的病理交织在一起。
在PD早期即可检测到BBB完整性丧失，这与NVU细胞活化、血管生成和微血管改变有关。脑内皮细胞紧密连接蛋白（如occludin和ZO-1）减少。α-syn聚集体直接与NVU相互作用，调节BBB通透性并加剧神经炎症。例如，单体α-突触核蛋白处理可激活NG2+周细胞，导致其诱导邻近内皮细胞高通透性并释放促炎细胞因子。这些活化的周细胞还能通过释放IL-6和诱导诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达来刺激小胶质细胞。
星形胶质细胞和水通道蛋白4（AQP4）在PD中也有异常。AQP4在PD模型中异常上调和重新分布至胞体及近端突触，这种错误定位损害了星形胶质细胞终足的结构完整性，可能影响BBB调节。活化的星形胶质细胞和小胶质细胞释放的促炎因子可降解紧密连接蛋白。α-突触核蛋白可通过多种途径调节胶质细胞活化，包括促进小胶质细胞Toll样受体2（TLR2）表达，以及直接促进NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎性体活化，形成胶质细胞活化、BBB破坏、α-syn累积和神经元损伤的正反馈循环。
PD中的BBB破坏也促进了外周免疫细胞（如CD4+和CD8+T细胞）向CNS的浸润。B细胞也可能通过其亚群和细胞因子谱影响NVU功能，尽管其在PD中的具体作用仍需进一步研究。
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是老年人认知衰退的主要原因，NVU失调是其关键的病理生理要素。淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau蛋白沉积物常在血管附近发现，并导致脑血管变化。
AD患者显示BBB完整性受损。尸检研究显示，在Aβ负载的毛细血管中，紧密连接蛋白（如闭合蛋白-5和occludin）显著减少，这与小胶质细胞活化和纤维蛋白原沉积增加有关。Aβ积累可导致星形胶质细胞终足功能障碍和周细胞丢失，共同导致神经血管耦合受损。AQP4在AD患者和模型动物的皮层中上调，并从血管周终足重新分布到围绕Aβ斑块的星形胶质细胞突触中，表明星形胶质细胞极性受损。这种持续的重新分布与星形胶质细胞反应性升高和MMPs释放有关，导致终足脱离和BBB削弱。
周细胞丢失可能是AD神经退行性变的早期标志。在AD脑组织中观察到显著的周细胞丢失和血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）表达减少。星形胶质细胞衍生的载脂蛋白E4（ApoE4）通过异常的LRP1依赖性亲环蛋白A（CypA）-MMP-9信号传导，促进周细胞变性和BBB破坏。影像学研究也支持BBB损伤是AD的早期事件，并与认知障碍相关。
肌萎缩侧索硬化
肌萎缩侧索硬化（ALS）以运动神经元变性为特征，神经血管改变和血脊髓屏障（BSCB）损伤发生在疾病过程中。
在ALS动物模型（如SOD1G93A）中，脊髓中BSCB的破坏与小胶质细胞IL-1α、TNFα和补体成分C1q的增加同时发生。补体成分如C1q在ALS患者和模型动物的血液、脊髓和脑脊液中升高。虽然证据表明C1q在疾病起始中有炎症作用，但其作用复杂，缺失C1q并不能阻止疾病发生。
小胶质细胞/巨噬细胞在疾病期间数量增加并转变为促炎状态。小胶质细胞释放的IL-1β可通过下调屏障处紧密连接蛋白表达来降低BSCB功能。小胶质细胞-星形胶质细胞交互作用也通过小胶质细胞释放IL-1β促进星形胶质细胞反应性，进一步加剧神经炎症。研究表明，在ALS中，BSCB功能在运动神经元变性区域受损，小胶质细胞和星形胶质细胞可能在驱动CNS血管渗漏的神经炎症中起关键作用。
结论
跨越MS、IS、PD、AD和ALS等多种神经退行性疾病，NVU的功能障碍似乎是一个共同的病理特征，连接了血管、胶质和免疫过程。尽管每种疾病具有不同的始动因素和受影响分子通路，但BBB完整性破坏、反应性胶质增生和免疫细胞浸润持续地驱动着神经炎症和神经元损伤。免疫系统与NVU的相互作用，特别是B细胞、胶质细胞和其他NVU细胞群体对BBB稳定性和血管信号的影响，处于核心地位。这些研究共同表明，免疫驱动的胶质反应性、蛋白酶介导的连接破坏、疾病相关蛋白聚集以及周细胞功能障碍，共同促成了神经退行性疾病中的NVU瓦解和BBB衰竭。理解NVU内的细胞和分子交互作用，为识别同时针对血管完整性和免疫调节的治疗靶点提供了框架，提供了延缓或预防多种神经退行性疾病进展的潜在策略。
