整合的眼内-血浆蛋白质组学研究揭示了糖尿病视网膜病变进展的保守性生物标志物：一项多液体活检研究

《Diabetologia》：Integrated intraocular–plasma proteomics reveals conserved biomarkers for diabetic retinopathy progression: a multi-fluid biopsy study

糖尿病视网膜病变的跨阶段生物标志物研究，通过蛋白质组学分析发现神经丝轻链（NFL）在队列和动物模型中均能反映病情进展，并预测血管并发症风险。

　　

摘要

目的/假设

本研究的目的是识别糖尿病视网膜病变进展的保守生物标志物，以解决目前缺乏能够追踪糖尿病视网膜病变整个发展过程的微创生物标志物的问题。

方法

我们对来自广东糖尿病视网膜病变多组学研究（n=32）的房水样本进行了高通量蛋白质组学分析（使用SomaScan v4.1软件）。通过时间轨迹的软聚类方法识别出蛋白质的时间变化模式。在另一组美国数据集中验证了这些候选标志物，并通过单细胞RNA测序技术在氧诱导的视网膜病变小鼠模型中确定了它们的具体位置。随后在英国生物银行（n=2495）的糖尿病患者中，对这些可通过血浆检测到的标志物的临床相关性进行了横断面和前瞻性评估。

结果

在发现数据集（平均年龄68.5±9.0岁；56.3%为男性，43.8%为女性）中，时间蛋白质组学分析确定了40个候选生物标志物，这些标志物的浓度在糖尿病视网膜病变进展过程中表现出单调变化。其中25个标志物在验证数据集中显示出一致的方向性变化模式（17个升高，8个降低，所有p<0.05）。单细胞分析进一步将15个候选标志物（包括神经丝轻链（NFL）定位到视网膜神经元和胶质细胞中。在英国生物银行的参与者中，基线血浆NFL水平能够区分糖尿病视网膜病变患者与对照组（比值比OR为1.98 [95% CI 1.61, 2.42]），并在中位随访时间为12年的时间内预测糖尿病视网膜病变的发生（风险比HR为2.01 [95% CI 1.48, 2.73]）以及血管并发症（微血管并发症HR为2.28 [95% CI 1.94, 2.69]；大血管并发症HR为1.49 [95% CI 1.26, 1.77]）。血浆NFL水平提高了传统糖尿病视网膜病变风险因素模型的预测能力（净重新分类改善NRI为0.194 [95% CI 0.042, 0.297]；综合鉴别能力改善IDI为0.015 [95% CI 0.003, 0.047]），并实现了血管并发症的风险分层。

结论/解释

神经丝轻链（NFL）是一个适用于糖尿病视网膜病变各个阶段的生物标志物，可通过微创血浆检测方法进行检测，并与糖尿病血管并发症的风险相关。

图形摘要