综述：十五年回顾：Cam-CAN衰老认知神经科学研究述评

《GeroScience》：Fifteen years on: a review of the Cam-CAN study of the cognitive neuroscience of ageing

本综述对剑桥衰老与神经科学中心（Cam-CAN）成立15年来的研究成果进行了系统梳理。研究基于覆盖成年全年龄段、包含人口学、生活方式、认知测试及多种脑成像数据的跨学科大样本队列，探讨了健康衰老的认知与脑机制。文章从“衰老神经科学”、“方法学进展”和“临床/转化应用”三大方向，总结了年龄对认知（如流体智力、记忆、语言）及脑结构（灰质体积、白质完整性）、功能（fMRI激活与连接、MEG振荡）影响的科学发现，检验了功能代偿、认知储备等核心理论，并展望了未来的纵向研究与数据共享。该工作为理解个体如何在高龄期维持认知能力提供了宝贵见解。

　　

十五年回顾：Cam-CAN衰老认知神经科学研究述评

2010年，剑桥大学内部多个对衰老认知神经科学感兴趣的部门联合成立了虚拟的剑桥衰老与神经科学中心（Cam-CAN）。凭借英国生物技术与生物科学研究理事会的资助，该项目成功招募了覆盖18至88岁成年全生命周期的健康个体样本，收集了包括人口统计学、健康状况、生活方式、详细的认知能力测试以及多种脑成像数据。这些数据在2016年通过受控访问系统向全球研究者开放，催生了大量科学发现。本文旨在回顾这些主要发现。

研究概览与数据获取

Cam-CAN的核心科学目标是研究健康衰老的系统神经科学，特别关注为何一些人在晚年仍能维持认知能力，尽管大脑萎缩是衰老的典型特征。为此，研究采集了问卷数据、一系列认知测试、多种磁共振成像（MRI）对比度（如T₁加权、T₂加权、弥散加权、磁化转移加权和血氧水平依赖（BOLD）加权）数据以及脑磁图（MEG）数据。唾液样本用于基因分型，以估算与长寿、智力等相关多基因评分。

研究招募了居住在英国剑桥的7616名符合条件的成年人，最终有N=2681人（35%）同意参加家庭访谈（第一阶段）。从中，按年龄分层抽样出约700人（常称为CC700队列）进行了更详细的认知测试及MRI和MEG扫描（第二阶段）。随后，一个约280人的子集在1-3年后接受了涉及更专门认知任务的fMRI和MEG成像（第三阶段）。所有数据可通过指定网站在完成数据使用协议后申请获取，成像数据采用BIDS格式存储。

衰老神经科学

年龄对认知的影响

认知能力受年龄影响的方式存在长期争论。对Cam-CAN数据的分析表明，流体能力（如问题解决）相关成分受年龄负面影响最大，而晶体能力（如语言理解）相关成分则随年龄略有增加或不受影响。具体任务研究发现，视觉短时记忆（VSTM）表现随年龄下降，但老年人保留着利用外部语境和监控自身表现来提升记忆的能力。对长时记忆的分析揭示了三个潜在因子：联想记忆、项目记忆和（视觉）启动，其中联想记忆受年龄负面影响最大，而启动不受显著影响。“舌尖现象”（TOT）的分析不支持词汇量增大导致干扰的假说，而更支持语义与语音形式间关联随年龄减弱的语音提取缺陷假说。面孔感知（表情和身份识别）的下降在控制流体智力后依然存在，表明年龄对面孔加工的不同通路有独立影响。这些发现质疑了认知衰老的单因素理论，但同时也承认，跨任务的因素分析揭示了一个共同的流体智力因子，它解释了各任务中大部分与年龄相关的方差。

年龄对脑结构的影响

灰质：研究不仅证实了灰质体积随年龄减少的基本规律，还深入探讨了更具体的假设。例如，研究发现大脑皮质半球不对称性在人的一生中发生变化：皮质表面积的不对称性相对稳定，而皮质厚度的不对称性在儿童期增加，在成年早期达到峰值。针对语言-记忆网络的研究识别出两种不同的年龄相关不对称轨迹。此外，年龄还与大脑整体几何形态的改变相关，如前-下梯度扩张和后-上梯度压缩。采用多尺度分形分析发现，约2毫米的空间尺度能最大程度揭示年龄对大脑形态的影响。海马体与皮质的衰老模式不同，其厚度和表面积呈倒U型变化。对蓝斑（LC）——去甲肾上腺素能调制的主要起源——的研究发现，其磁化转移加权MRI信号与年龄呈二次关系，峰值约在60岁，且LC完整性与单一认知因子的关联随年龄增强。

白质：研究利用T₁/T₂加权像评估白质病变，利用T₁/T₂信号比评估髓鞘密度，并利用弥散加权MRI评估白质微结构完整性。对多种弥散指标（如各向异性分数（FA）、平均扩散、峰度）的因子分析揭示了三个白质因子，分别与微观特性（如纤维密度/髓鞘化）、构型复杂性（如交叉纤维）和自由水污染相关，它们显示出不同的年龄相关轨迹。后续研究加入更多非弥散指标后，发现白质信息仍主要由弥散指标主导。

将脑结构与认知联系起来

研究发现，流体智力和多任务处理这两种执行功能由前额叶皮层（PFC）内不同的神经底物介导。在记忆方面，虽然内侧颞叶（MTL）结构对联想记忆、项目记忆和启动有独特贡献，但PFC的灰质，特别是对联想记忆，有更好的预测能力。对于“舌尖现象”，右侧上纵束的FA值与命名失败正相关，而基于弥散连接组的图论指标表明，语音处理网络的全局效率与TOT率正相关。此外，白质完整性较差可预测反应时（RT）的更大变异，支持了衰老的神经噪声假说。

（去）分化与认知储备

关于衰老导致认知测量间相关性增强（去分化）的理论，在Cam-CAN的认知数据中未找到证据，反而在脑白质因子与认知因子（流体智力、晶体智力和记忆）间发现了分化证据。这与年龄增长导致个体反应模式更“特异化”的发现一致，例如在观看电影时，老年组参与者间的fMRI时间序列相似性降低。认知储备指个体在出现类似脑萎缩时维持认知能力的情况。研究发现，教育程度、脑结构形态测量，尤其是低阶与高阶静息态网络间更高的功能连接，与认知储备相关。结合其他队列的研究表明，更高的总体认知能力（GCA）既与更年轻的皮质体积（脑储备）相关，也与成年期更少的皮质萎缩（脑维持）相关。

fMRI测量的脑功能

功能激活与代偿：常见的“后前移位”（PASA）和“半球不对称减少”（HAROLD）理论认为，老年人会招募额外的（前部或对侧）脑区以代偿衰退。然而，Cam-CAN研究利用多体素模式分析（MVPA）发现，老年人在记忆和运动任务中前部或对侧脑区的过度激活并未包含额外的任务相关信息，不支持功能代偿，而更可能反映了神经“低效率”或半球间抑制减弱。仅在一项流体推理任务中发现了一个视觉区可能具有代偿作用的证据。研究还发现，执行多种日常体育活动可以缓和多需求网络（MDN）激活与任务表现间的关联。此外，在表现出年龄相关认知下降的任务中，也观察到了任务正激活减少以及默认模式网络（DMN）去激活减少。

功能连接：年龄对fMRI功能连接的影响因大脑状态（静息、观影、感觉运动任务）而异。静息态功能连接显示，随着年龄增长，脑网络的功能分离（系统间隔）下降，这与流体智力和情景记忆正相关。这种变化部分由脑干上行唤醒系统（ARAS）与皮质连接随年龄减少所介导。在任务中，如VSTM任务，连接随记忆负荷调制的程度随年龄减小。动态功能连接分析表明，脑网络在时间上的不稳定性在中年最大，且年龄的影响高度依赖于大脑状态。

神经血管耦合：年龄会影响BOLD-fMRI信号背后的神经血管耦合，这是一个重要的混杂因素。研究利用“静息态波动幅度”（RSFA）这一指标来校正fMRI任务数据中的血管成分，发现感觉区域的许多年龄相关激活差异在校正后不再显著。结合MEG和心血管数据的分析支持RSFA主要反映血管反应性。更精细的生物物理模型也证实，感觉区域血流动力学响应函数（HRF）的年龄差异主要源于血管信号衰减率增加和血流通过率降低，而非神经活动本身的变化。动脉自旋标记（ASL）测得的脑血流量（CBF）差异既解释了任务相关的BOLD响应，也解释了与表现无关的BOLD响应。

MEG测量的脑功能

诱发反应：年龄会增加视觉和听觉诱发反应的潜伏期，但模式不同：视觉反应表现为恒定的“时间平移”，与视辐射的白质完整性相关；听觉反应则表现为“时间拉伸”，与听觉皮层的灰质体积相关。

功率谱：静息态MEG显示，年龄增长导致皮质上大多数频段（θ、α、β、低γ）功率增加，但δ频段功率下降。相反，对皮下源（如海马、纹状体、丘脑）的估计则发现δ功率增加而γ功率下降的“皮质下减慢”模式。脑电信号的1/f非周期性成分斜率随年龄变平（即低频功率相对增加），这与VSTM任务表现相关。此外，几乎所有频段的中心频率都随年龄降低。

连接与临界性：基于转移熵等方向性连接测量发现，年龄改变了默认模式网络在δ频段的信息流向，并增加了全脑同步的时间变异性。研究还发现，年龄增长与产生极端神经磁信号事件的倾向性增加有关，这符合动力系统“临界性”的理论框架。

连接组学

连接组学研究揭示了年龄对脑结构网络和功能网络属性的广泛影响。基于形态相似性的结构连接组显示，年龄相关差异影响全局网络属性（如小世界属性）和枢纽区域，特别是在前额叶皮层。基于弥散纤维束成像的结构连接组分析发现，一些年龄相关的连接重组与较差的认知结果相关，而另一些（如半球内连接增强、腹侧枕颞流和海马节点效率提高）则与认知能力保留相关。结构和功能连接组的“富人俱乐部”属性均随年龄下降。研究表明，认知功能在老年时期越来越依赖于功能连接与结构连接完整性之间的匹配。连接组预测建模（CBPM）能够利用任务或观影状态下的全脑功能连接预测个体的反应时变异性或情景记忆能力。

特定关注主题

运动与抑制控制：年龄增长导致感觉运动衰减增强，这与前辅助运动区（pre-SMA）的结构和功能连接差异有关。运动适应能力的年龄相关下降与纹状体、前额叶和感觉运动皮层体积减少相关，但与小脑无关，且与长期记忆系统的关联随年龄增强。MEG数据显示，与运动相关的β振荡反弹频率和幅度、运动诱发响应幅度随年龄下降，而β抑制幅度和运动相关γ爆发幅度增加。在抑制控制方面，停止信号反应时（SSRT）与一个包括前额叶、运动前区和运动区在内的分布式网络的活动和连接相关，且连接与SSRT的关系受年龄调节。更好的反应抑制与蓝斑（LC）的完整性相关。

心理健康/情绪控制：尽管Cam-CAN未主要针对精神健康问题设计，但数据仍显示焦虑和抑郁症状的自然变异。年龄增长与报告抑郁病史的可能性降低相关。对医院焦虑抑郁量表（HADS）得分的网络分析表明，焦虑和抑郁症状的网络结构在年龄间保持稳定，但老年人抑郁症状社区内的连接减少，且连接抑郁与焦虑社区的“桥梁”症状从年轻人的认知性（沉思）转变为老年人的躯体性（坐立不安）。

方法学进展

Cam-CAN研究也促进了方法学的发展，例如开发了更优的MRI序列参数、脑图像处理流程、统计模型以及机器学习方法，用于从多模态数据中预测年龄或认知状态（“脑年龄差”分析）。研究还强调了在解释年龄对动态功能连接或MEG频谱斜率的影响时，需排除心脏伪影等混杂因素。

临床/转化应用

研究发现，基于脑成像的“脑年龄”估计值，相对于实际年龄的差距（脑年龄差），与心血管风险因素、认知能力下降甚至死亡率相关。研究还探索了睡眠、身体活动、教育、社会经济地位等环境/生活方式因素如何通过影响脑结构或功能来调节认知衰老。此外，研究通过模拟神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）沿特定连接通路的传播，或检验多基因风险评分与脑/认知表型的关联，为理解疾病的神经机制提供了洞见。

结论与未来方向

Cam-CAN项目通过其大规模、多模态、跨学科的数据集，极大地增进了我们对健康成人衰老的认知和脑机制的理解。研究发现支持了衰老影响的多元性和异质性，对单一因子理论和简单的功能代偿观点提出了挑战。未来，正在进行的数据收集新阶段（第四、五阶段）将提供宝贵的纵向数据，有望揭示衰老过程中的个体变化轨迹，区分年龄效应与队列效应，并更严格地检验脑维持、认知储备等理论。持续的数据共享将继续推动这一领域的发展，助力揭示健康衰老的奥秘并促进临床转化。