《Frontiers in Immunology》：Pathogenesis and immune regulation of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: from basic research to clinical implications
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这篇综述系统性总结了类风湿关节炎相关间质性肺病（RA-ILD）的病因、免疫炎症驱动机制（涉及自身抗体、适应性免疫、三级淋巴器官形成、上皮-间质转化EMT等），并评述了现有临床治疗（如激素、抗纤维化药物）的局限性及新兴疗法（JAK抑制剂、CAR-T细胞疗法、PDE4B抑制剂等）的前景，为探索新的精准治疗靶点提供了理论依据。
类风湿关节炎相关间质性肺病的发病机制与免疫调节：从基础研究到临床启示
1 引言
类风湿关节炎相关间质性肺病（RA-ILD）是RA最常见且最严重的关节外表现之一。长期队列研究表明，RA患者在病程中发生临床ILD的累积风险约为5.0%至7.7%，甚至有研究指出可达10%。而通过影像学检查发现的亚临床ILD患者比例可高达19%至33%。随着时间的推移，RA患者中ILD的累积发病率持续上升。部分患者会出现进行性加重的症状，如咳嗽、呼吸困难、睡眠障碍、疲劳、焦虑和抑郁，严重影响了生活质量。ILD是RA患者主要的死亡原因之一，35.9%的RA-ILD患者在诊断后存活时间不足5年，中位生存期仅为7.8年。与非ILD的RA患者相比，RA-ILD患者的1年和10年死亡率显著升高。然而，针对RA-ILD的治疗选择仍然有限，目前临床使用的主要药物，如糖皮质激素和免疫抑制剂，常无法达到治愈效果，且副作用明显。近年研究强调了免疫炎症过程在驱动RA-ILD发病中的核心作用，包括致病性自身抗体的产生、适应性免疫失调和促纤维化分子通路。
2 RA-ILD的病因学因素
尽管RA-ILD发病的确切分子机制尚未完全阐明，但越来越多的证据支持一个涉及遗传易感性、环境诱因和自身免疫失调的三方致病框架。
2.1 遗传易感性
遗传因素，主要位于主要组织相容性复合体（MHC）II类区域，可导致高达50%的RA发病风险。具体而言，人类白细胞抗原（HLA）-DRB1等位基因，作为抗原呈递和T细胞免疫反应的关键调节因子，与RA-ILD的进展密切相关。全基因组关联研究还发现了一些与RA-ILD风险相关的单核苷酸多态性位点，其中黏液蛋白5B（MUC5B）启动子变异rs35705950在RA-ILD发病中具有重要作用，导致该病在北欧、美国和亚洲人群中的发生率存在差异。此外，端粒酶逆转录酶（TERT）、端粒延伸解旋酶1调节因子（RTEL1）和聚腺苷酸化特异性核糖核酸酶脱腺苷酸化核酸酶（PARN）等基因的突变在RA-ILD患者中也显著富集。携带这些突变的患者其端粒长度更短，提示RA-ILD与家族性肺纤维化存在共同的遗传风险因素。
2.2 环境暴露
吸烟已被公认为RA-ILD的主要环境风险因素，其风险随累积吸烟量增加，且在戒烟后风险依然存在。香烟成分，特别是多环芳烃（PAHs），会通过触发滑膜树突状细胞的炎症通路参与RA发病。此外，空气污染物如PM2.5、PM10、SO2和NO2的暴露，以及高龄和男性，都与RA-ILD风险增加相关。研究还发现，RA患者与RA-ILD患者在口腔、肺部和肠道微生物组中存在不同的微生物谱，提示微生物诱导的抗原-抗体交叉反应可能触发自身免疫激活，从而参与RA-ILD的发病。
2.3 自身免疫失调
自身抗体，如抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）和类风湿因子（RF），是当前RA临床诊断的关键指标。既往研究表明，RF阳性和ACPA阳性都是RA-ILD的风险因素，并且与更严重的ILD（用力肺活量<80%）相关性更强。此外，研究还发现了其他与RA-ILD特异性相关的自身抗体，如抗丙二醛-乙醛加合物（AMMA）抗体和外泌体组分4（EXOSC4）抗体，后者可能通过激活Wnt/β-连环蛋白信号通路加剧纤维化过程。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性患者也表现出更高的炎症指标和疾病活动度评分，以及更严重的肺功能损害。
3 RA-ILD的发病机制
3.1 自身抗体在RA-ILD中的作用
瓜氨酸化蛋白被免疫系统识别为“非我”，触发浆细胞产生ACPA。首先，瓜氨酸化蛋白与ACPA结合形成免疫复合物，触发涉及TNF-α和IL-1β等细胞因子的炎症级联反应。持续炎症反应促进CD4+T细胞、B细胞、中性粒细胞和巨噬细胞向肺间质浸润，通过分泌细胞因子和趋化因子，营造慢性炎症微环境。包括TNF-α在内的炎症介质促进成纤维细胞增殖、细胞外基质降解，并诱导促纤维化因子释放，通过自分泌/旁分泌信号驱动成纤维细胞转化为产胶原的肌成纤维细胞，导致肺组织中胶原异常积聚，加速RA-ILD进展。
RF是一种以变性IgG的Fc段为靶抗原的自身抗体，在RA-ILD发展中作用显著，其血清滴度与RA-ILD的影像学进展强烈相关。RF形成的免疫复合物沉积在肺组织中，激活补体系统并募集炎症细胞，导致肺泡炎和间质性肺损伤。RF还可能与ACPA等其他自身抗体交叉反应，激活成纤维细胞并促进异常细胞外基质沉积，驱动肺纤维化。
3.2 适应性免疫应答在RA-ILD中的作用
适应性免疫应答在RA-ILD的发病机制中扮演关键角色，特别是淋巴细胞亚群的失衡及其介导的炎症反应。例如，Th1介导的免疫反应可诱导特发性间质性肺炎患者的成纤维细胞活化。此外，Th17/Treg细胞比例升高也是RA-ILD患者的独立危险因素。T细胞受体信号通路的异常变化，特别是PI3K-Akt和MAPK等通路的激活，进一步增强了炎症细胞因子的释放和肺组织损伤。最近的单细胞研究发现了参与RA-ILD的更具特异性的T细胞亚群，特别是外周辅助性T细胞（Tph）在RA-ILD患者肺组织中富集，提示了一种潜在的、独特的T细胞驱动的病理机制。B细胞在RA-ILD中的作用主要通过产生自身抗体实现，其在疾病状态下的功能失调导致了炎症反应的持续。
3.3 三级淋巴器官在RA-ILD中的形成与意义
三级淋巴组织（TLOs），也称为“诱导性支气管相关淋巴组织（iBALT）”，在伴有肺部并发症的RA患者中发育最为完善且最为普遍。TLOs的形成主要依赖于滤泡辅助性T细胞（Tfh）、B细胞和滤泡树突状细胞（FDC）的聚集，Tfh细胞通过分泌趋化因子（如CXCL13和CCL21）来募集B细胞和T细胞，从而促进TLOs形成。
TLOs在RA-ILD发病中起关键作用。首先，TLOs是局部产生自身抗体的重要场所。一方面，TLOs内的Tfh细胞辅助B细胞分化为产生自身抗体的浆细胞，这加剧了肺组织的瓜氨酸化和氧化应激，并刺激中性粒细胞释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。另一方面，TLOs内B细胞与T细胞的相互作用促进了促炎细胞因子的分泌，进一步导致肺组织损伤。此外，TLOs的存在与肺纤维化进展密切相关。研究表明，TLOs内的免疫细胞释放促纤维化因子，如TGF-β和NETs，诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，促进细胞外基质沉积，最终导致肺纤维化。鉴于TLOs在RA-ILD中的关键作用，靶向TLOs的治疗策略可能具有重要的临床潜力。
3.4 RA-ILD中肺纤维化的分子机制
RA-ILD发病的起始步骤涉及吸烟和环境污染物等风险因素，它们在有遗传易感性的个体中引发气道和肺泡上皮细胞损伤。MUC5B等基因位点的变异可能阻碍肺泡的修复过程，降低其屏蔽和处理病原菌的能力，从而增加肺纤维化的易感性。这导致持续性上皮细胞损伤和免疫细胞（包括中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞）激活，最终导致细胞外基质成分在肺组织中过度积累。
大量肌成纤维细胞的积聚是RA-ILD发生发展过程中细胞外基质过度产生的原因。上皮细胞向间质细胞转化（EMT）在各种肺部疾病的发生发展中起关键作用，导致肌成纤维细胞积聚和随后的细胞外基质沉积。因此，EMT被认为是RA-ILD发病机制的关键过程之一。包括IL-17、IL-17A、IL-23和TGF-β在内的细胞因子，可以通过EMT过程放大组织损伤并促进肺间质扩张。最近，内皮-间质转化（EndoMT），一种新被认识的细胞转分化类型，已成为组织肌成纤维细胞的另一个可能来源。RA-ILD和特发性肺纤维化患者的内皮祖细胞频率增加，这可能代表了一种修复性代偿机制。因此，遗传易感性、免疫失调和持续的炎症微环境共同驱动了从初始上皮损伤到免疫激活，再到通过EMT和EndoMT等过程积累产生基质的肌成纤维细胞的致病级联反应，最终导致了定义RA-ILD肺纤维化进展的过度细胞外基质沉积。
4 RA-ILD的治疗选择与新兴疗法
RA-ILD的最佳治疗策略仍在探索中，免疫调节和抗纤维化治疗是主要方法。常用治疗包括皮质类固醇、硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗和TNF-α抑制剂。甲氨蝶呤作为RA的一线治疗药物，因其与急性肺炎相关而引发担忧，使其在RA-ILD发展中的作用受到质疑。在临床实践中，皮质类固醇仍是RA-ILD管理的基石，通过调节免疫反应、减少炎症细胞因子产生、改变淋巴细胞分布和抑制巨噬细胞活性发挥作用。
生物制剂改善病情抗风湿药在ILD进展中的作用仍有争议。虽然一些bDMARDs可能因免疫反应和组织损伤而加重ILD，但其他药物通过抑制炎症细胞因子提供治疗益处。早期研究曾关注TNF-α抑制剂（如英夫利西单抗）可能加重RA患者的ILD，但后续研究并未支持这些发现。相反，非TNF抑制剂bDMARDs，如阿巴西普、利妥昔单抗和托珠单抗，已被证明可减缓高达90%患者的肺部疾病进展。Janus激酶（JAK）抑制剂的出现为RA-ILD管理带来了新希望。研究表明托法替布可将ILD发病率降低四倍。一项日本研究强调了包括甲氨蝶呤和巴瑞替尼在内的生物制剂可延缓ILD进展的潜在机制，其体外实验显示该组合可抑制EMT并下调间质表型标志物，为抗纤维化治疗指明了方向。
近年来，新兴的免疫疗法——靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞疗法，为对多种免疫抑制剂治疗无效的复杂自身免疫性疾病提供了新的解决契机。已有病例报告显示，患有侵袭性MDA5+皮肌炎相关快速进展性间质性肺病的儿科患者，在接受CD19 CAR-T细胞治疗后，病情在11个月内获得了持续的长期改善，并实现了无免疫抑制剂的缓解。由于CD19靶向CAR-T疗法在消除自身反应性B细胞、破坏病理性B细胞和T细胞反应方面的潜力，它为RA-ILD的早期治疗带来了希望，甚至可能逆转结局。
抗纤维化药物可延缓RA-ILD患者肺功能的下降，其中一些药物已被纳入临床指南。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，临床前研究显示其具有抗纤维化和抗炎作用，可通过抑制促纤维化、促炎介质的释放，成纤维细胞的迁移和分化，以及细胞外基质的积累来减缓肺纤维化的进展。临床试验发现尼达尼布可显著减缓伴有进行性纤维化的RA-ILD患者的用力肺活量下降。吡非尼酮是一种口服合成吡啶衍生物，以其广泛的抗纤维化和抗炎特性而闻名。TRAIL1试验是唯一一项专门设计用于评估吡非尼酮在RA-ILD患者中的安全性、耐受性和疗效的多中心、随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验。该研究表明吡非尼酮在具有普通型间质性肺炎（UIP）型的RA-ILD患者中效果更为显著，这甚至使其在2025年EULAR/ERS临床实践指南中获得对RA-ILD使用吡非尼酮的推荐。此外，抑制磷酸二酯酶-4B（PDE4B）可能是治疗纤维化性ILD的新方法。奈兰多米司特是一种口服的PDE4B偏好性抑制剂，具有抗纤维化和免疫调节作用。据报道，在一项涉及特发性肺纤维化患者的2期试验中，奈兰多米司特治疗可在12周内稳定肺功能。
5 结论
本综述总结了RA-ILD的病因学及其在不同致病因素下的发病机制，最后列举了临床常用药物和近期的药理学进展。对其机制相互作用的深入理解表明，类风湿关节炎与ILD的发病机制之间应存在潜在联系，涉及多种因素。此外，在未来治疗RA时，需警惕特定药物可能伴随的肺部进展。同时，ILD与RA的多种共享致病机制提醒临床医生，在治疗ILD时，必须有效控制原发病，控制RA患者的炎症水平，并关注T/B细胞的稳态。最后，从病因学角度，戒烟和减少空气污染仍是预防该病的重要措施。
