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甲酸催化的炔烃羧化合成α,β-不饱和羧酸，新型bis-P,O-配体L2通过空间位阻和电子效应抑制甲酸分解，Pd(TFA)?催化体系实现37-85%产率。
作者：胡龙根、张国胜、陈晨、彭佩英、卢勇、赵晓丽、华英茜、刘叶
单位：华东师范大学化学与分子工程学院，上海绿色化学与化学过程重点实验室，石油分子与过程工程国家重点实验室，中国上海200062
摘要
使用甲酸（FA）作为羧基来源对炔烃进行羧基化反应具有很高的挑战性，因为甲酸会竞争性地分解为H?/CO?和CO/H?O，这不仅降低了甲酸的利用效率，还引发了副反应。为此，研究人员合成并表征了一系列具有柔韧性和空间位阻的双P,O配体（L1-L4），以促进该反应并避免不必要的甲酸分解。研究发现，L2具有最丰富的电子性质、最大的空间位阻以及良好的P,P螯合作用，使得Pd(TFA)?在无添加剂条件下对炔烃的羧基化反应表现出极高的活性和选择性，目标产物α,β-不饱和支链羧酸的产率可达37–85%。原位FT-IR分析证实，甲酸的竞争性分解（如脱氢生成H?/CO?和脱水生成CO/H?O）被完全抑制，而在L2修饰的Pd(TFA)?体系催化下，生成的实际上是稳定的甲酸基杂环酐。
引言
α,β-不饱和羧酸（如丙烯酸和肉桂酸衍生物）是药物、生物活性分子和工业材料中的关键结构单元，在聚合物合成、涂料、农用化学品和药物开发等领域有广泛应用[1]、[2]、[3]。例如，丙烯酸传统上是通过石油衍生的丙烯氧化制备的[4]。然而，随着石油资源的日益枯竭和对可持续发展的需求，人们开始探索绿色合成途径[5]。炔烃的羧基化作为一种原子经济策略，能够直接从不饱和烃类合成α,β-不饱和羧酸，因此受到了广泛关注[6]、[7]、[8]。
通常，α,β-不饱和羧酸的制备是通过炔烃与水和一氧化碳（CO）的羟基羰基化反应实现的（例如Reppe及其同事开发的方法[9]、[10]），这种方法由于100%的原子经济性和无高风险氧化剂而被认为是高效且简单的合成策略。然而，这种方法存在显著局限性：首先，水的使用会严重降解参与的膦配体，并降低相关过渡金属配体的催化性能，而这些配体也易受潮；其次，在催化条件下，炔烃与水的水合反应容易发生，从而影响反应的选择性和产率[11]、[12]、[13]、[14]。相比之下，甲酸（FA）作为一种无毒且对环境友好的液态羧基来源，不仅来源于化石资源，还来自丰富的生物质，展现出巨大潜力[15]、[16]。例如，甲酸可以通过CO?的催化氢化或纤维素的降解来制备，使其成为各种有机转化过程中理想的CO–H?O–H?来源[17]、[18]。1993年，Alper首次报道使用Pd(OAc)?-dppb-PPh?催化体系时，甲酸可以作为羧基源替代H?O和CO与炔烃反应，生成α,β-不饱和羧酸[19]、[20]。在Alper的研究中，需要dppb和PPh?混合配体与CO气体的共存来保证钯氢化物（Pd-H）中间体的形成。近年来，傅傅[21]、周[22]、[23]、何[24]、[25]、[26]以及我们团队[27]等研究小组利用甲酸作为羧基源，实现了高选择性的钯催化炔烃羧基化反应，其中需要生成酐（如Ac?O、Piv?O、Bz?O）。值得注意的是，何[26]观察到，在形成HCOOAc杂环酐中间体时，Ac?O的存在会显著促进甲酸分解为CO，而后者非常不稳定，会迅速释放CO，从而严重影响原子经济性和纯化效率。此外，在甲酸参与的炔烃羧基化反应中，炔烃聚合的问题也很突出。因此，除了控制区域选择性外，通过抑制炔烃聚合来实现高化学选择性仍然是一个挑战，这依赖于具有独特空间和电子效应的精心设计的配体。
我们一直对使用甲酸作为羧基源的Pd催化炔烃/烯烃羧基化反应保持持续兴趣[28]、[29]、[30]。众所周知，将甲酸活化为所需的羧基化路径本质上具有挑战性，因为甲酸会竞争性地分解为H?/CO?和CO/H?O。因此，开发一种能够选择性活化甲酸同时避免这些无效分解的催化剂至关重要，使甲酸成为一种概念上吸引人且可持续的C1羧酸合成来源。由于Pd催化剂在羰基化反应中的性能高度依赖于相关配体的立体电子性质，在之前的研究中，我们开发了一系列基于苯骨架（L_A [31]，图1）或联苯骨架（L_B [32]，图1）的P,O杂化配体。在这项工作中，我们进一步合成了更具空间位阻的P,O杂化配体系列L_C（包括L1-L4），其中L2的联苯骨架中嵌入了t-Bu基团。有趣的是，L2在无需任何辅助添加剂（如Ac?O）的情况下，与CO配体结合使用，显著提升了Pd(TFA)?对炔烃羧基化的催化性能，目标α,β-不饱和羧酸的产率为37–86%（GC产率为40–90%，B/L比为86/14–99/1）。由于没有使用化学计量的Ac?O，避免了由Ac?O引起的酸催化副反应（如炔烃二聚/聚合/水合/氢化）以及甲酸自身的分解（如甲酸分解为CO/H?O和CO?/H?O），从而大大提高了甲酸作为羧基源的利用效率和化学选择性。这种方法有望实现α,β-不饱和羧酸的绿色合成，利用甲酸这种廉价、易获取且易于处理的液态羧基源，同时避免无效分解。
合成与表征
本文合成了系列含有t-Bu取代基的庞大双P,O配体（L1–L3），其合成方法基于我们之前的研究[31]、[32]并进行了部分修改。详细的合成实验见支持信息（SI）。与L2相比，还合成了L4（作为L2的半结构）。总体而言，L1–L4配体在结构组成上具有一定相似性，但也存在关键差异。
结论
成功合成并全面表征了一系列双P,O配体（L1-L4），这些配体的分子骨架中故意嵌入了庞大的三级丁基基团（-t-Bu）和旋转亚甲基单元（-CH?-）。131P NMR光谱分析表明，引入四个t-Bu基团后，L2成为电子最丰富且热稳定性最高的膦配体。单晶结构分析揭示了这些空间位阻对配体性质的影响。
试剂与分析
所用化学试剂L5、L6和L7由上海麦克林生化有限公司、阿尔法艾莎中国公司和上海阿拉丁化学试剂有限公司提供，无需额外纯化。1H/13C/19F/31P NMR光谱在Bruker Avance 500光谱仪上室温下记录。气相色谱（GC）使用Agilent 6890仪器进行，配备DB-Wax毛细管柱（30 m × 0.25 mm × 0.25 μm）。气相色谱-质谱（GC-MS）也在同一仪器上进行。
作者贡献声明
胡龙根：撰写初稿、数据分析、概念构建。
张国胜：实验设计、数据分析。
陈晨：实验设计、数据分析。
彭佩英：方法学研究、数据分析。
卢勇：撰写、审稿与编辑、资源协调、项目管理。
赵晓丽：数据可视化、数据分析。
华英茜：结果验证、项目管理、方法学研究。
刘叶：撰写、审稿与编辑、监督工作、资源协调。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
