癌症是一组以细胞不受控制的增殖、逃避凋亡、持续的血管生成和转移性扩散为特征的疾病，对全球健康构成了严重威胁[1]。尽管在早期检测、手术、放疗和化疗方面取得了持续进展，但许多癌症仍然具有耐药性，药物的非靶毒性以及肿瘤内的异质性限制了治疗成功率[[2], [3], [4]]。因此，寻找具有更高特异性、更好药代动力学特性和减少副作用的新分子骨架是肿瘤学药物发现的核心任务[5,6]。在抗癌研究中，一个特别有成效的方向是使用杂环化合物，其结构多样性使得能够针对癌症的多个特征[7,8]。事实上，许多临床批准的抗癌药物含有杂环核心，这有助于提高对致癌靶点的结合亲和力以及有利的药代动力学和药效学特性[9]。
含有一个或多个非碳原子（如氮、氧或硫）的杂环化合物在药物化学中占据基础地位，因为它们通过杂原子变化和取代模式可以调节物理化学性质（例如溶解度、亲脂性、氢键能力）[10,11]。这些骨架在天然产物和药物中普遍存在。此外，它们能够详细控制与生物靶点的分子相互作用，提高结合亲和力、选择性和代谢稳定性[12]。由于这些特性，杂环系统已被用于设计用于多种适应症的制剂，包括抗菌[13]、抗氧化[14]、抗癌[15]、抗病毒[16]、抗炎[17]和抗疟疾[18]应用。
特别是吡喃吡唑是一种杂环化合物，其中吡喃环与吡唑部分相连[19,20]。它们的合成多样性来自于多个官能化位点以及对结构修饰的耐受性，使得可以精细调节亲脂性、空间体积和电子分布[21,22]。最近的研究表明，吡喃吡唑衍生物表现出显著的生物活性[23]，如抗增殖、抗氧化、抗癌、抗炎、抗菌和抗高血糖作用等[[23], [24], [25], [26], [27], [28]]。
同样，嘧啶是具有两个氮原子（位于1和3位置）的六元环，是许多内源性生物分子和众多合成剂的核心结构[29,30]。由于其易于衍生化和与其他杂环融合，或者通过取代来影响与生物靶点的结合，嘧啶具有独特的骨架地位[31,32]。据报道，各种嘧啶类似物显示出显著的生物活性，包括通过抑制核酸合成或激酶活性等机制发挥抗癌作用[33]、抗糖尿病[34]、抗阿尔茨海默病[35]、抗病毒[36]、抗癌[37]、抗疟疾[38]和抗炎[39]作用等。四唑是由一个碳原子和四个氮原子组成的杂环[41]。它们的高氮密度和氢键能力，加上代谢稳定性，使它们成为药物化学中的有吸引力的生物异构体[[42], [43], [44]]。对四唑衍生物的研究揭示了多种生物活性，包括抗癌、抗菌、抗病毒、抗结核、抗氧化、抗阿尔茨海默病和抗炎作用[[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51]]。
在药物发现领域，分子对接技术是一种关键方法，用于模拟小分子在目标蛋白活性位点的行为，并理解基本生物过程的功能[52]。所使用的方法有助于解释配体在结合状态下与蛋白质之间分子相互作用的结果[53]。为了计算配体与受体之间的相互作用能量[54]，在采样和存储受体能量信息的过程中，用网格能量图处理受体的其他区域。
在这项研究中，我们提出了整合吡喃吡唑、嘧啶和四唑的治疗潜力。通过设计新型的吡喃吡唑并四唑并嘧啶杂化物，并评估它们的合成可行性、结构特征和抗癌活性，我们旨在发现具有优异疗效和安全性的化合物。这种组合可以利用每种杂环的合成多样性、结合特异性和有利的药代动力学特性，以满足癌症治疗中的未满足需求。
在本研究中，将吡喃吡唑单元与四唑并嘧啶单元结合的合理性基于结构考虑，而不是假设的机制优势。吡喃吡唑框架以其合成多样性和对多种取代的耐受性而闻名，而四唑并嘧啶基序引入了富含氮的、电子性质独特的杂环环境。在先前报道的吡喃吡唑-嘧啶杂化物中，这两个单元通常通过直接融合或简单取代连接（图1）。相比之下，本研究在吡喃吡唑框架内的嘧啶部分上额外融合了一个四唑环，从而形成了一个紧凑、刚性且多融合的杂环骨架，具有更高的杂原子密度和改变的电子分布。这种结构差异预计会影响分子相互作用，特别是通过改变的电子和氢键特性。因此，本研究的目的是通过实验评估这种结构整合是否转化为有意义的细胞毒性，而不仅仅是基于骨架组合的假设。
