前所未有的线性配位聚合物，由N,N'-二(2,6-二异丙基苯基)甲酰胺亚胺支持的含四重键的Mo?构建单元构成：合成、晶体结构、光谱学及理论研究

本研究合成了哌啶基-吡唑查尔酮系列化合物（6a–6j），通过FT-IR、1H NMR和13C NMR表征，发现其中6c、6e、6f对结核杆菌H37Rv的MIC值分别为0.8 μg/mL，与标准药物相当。分子对接显示这些化合物与CYP51酶结合能力优异（-9.32至-9.27 kcal/mol），DFT分析揭示了其电子特性，药代动力学评估表明ADME性质良好，提示其作为抗结核候选药物的开发潜力。

　　

Lata B. Gaikwad|Vishnu A. Adole|Rahul A. Shinde|Suraj N. Mali|Satish A. Ahire|Kailas H. Kapadnis

印度马哈拉施特拉邦纳希克潘查瓦蒂市马哈特玛·甘地维迪亚曼迪尔洛克内特·维扬卡特拉奥·希拉伊艺术、科学与商业学院化学研究中心（隶属于浦那萨维特里拜·普莱大学），邮编422003

摘要

在本研究中，合成了一系列新的哌啶基连接的吡唑查尔酮（6a–6j），并评估了它们的潜在抗结核活性。这些化合物通过FT-IR、¹H NMR和¹³C NMR进行了表征。针对Mycobacterium tuberculosis H37Rv菌株的最小抑菌浓度（MIC）结果表明，几种化合物表现出较强的活性，其中6c、6e和6f的MIC值为0.8 μg/Ml，与利福平和链霉素等标准药物相当。结构-活性关系（SAR）分析强调了取代基对生物效力的显著影响。针对细胞色素P450 14α-固醇脱甲基酶（CYP51）的分子对接研究表明，6c、6e和6f化合物具有较高的对接分数（-9.32至-9.27 kcal/mol）和良好的结合亲和力。密度泛函理论（DFT）计算提供了关于这些化合物电子和化学性质的见解。计算机模拟药代动力学和药物相似性评估显示，这些合成化合物具有良好的ADME（吸收、分布、代谢和排泄）特性。这些发现共同表明6c、6e和6f化合物是进一步开发抗结核药物的有希望的先导分子。

引言

结核病（TB）仍然是一个重大的全球健康威胁，因为越来越多的多重耐药（MDR）、极端多重耐药（XDR）和超多重耐药（TDR）Mycobacterium tuberculosis菌株继续对抗结核疗法产生抗性，这给治疗带来了严峻挑战[[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]]。查尔酮是一类开链黄酮的显著亚类，属于α, β-不饱和酮，具有简单但高度反应性的共轭结构，展现出广泛的药理活性，包括抗菌[9,10]、抗癌[11,12]、抗疟疾[13,14]、抗氧化[15,16]和抗结核[17], [18], [19]作用。查尔酮中的亲电烯酮结构对生物大分子中的亲核中心特别具有反应性，能够抑制关键的结核菌酶[20]。

近年来，许多研究报道了具有良好生物潜力的结构多样的查尔酮衍生物。Mao等人（2025年）合成了基于苯氧基吡啶的查尔酮，其中化合物I显示出对TMV的强抗病毒活性[21]。Ahsan等人（2025年）发现化合物II是一种具有强抗菌和抗氧化活性的多功能查尔酮[22]。Mao等人（2024年）开发了哌啶-磺酰胺查尔酮，其中化合物III表现出最高的抗真菌效果[23]，而El-Haggar等人（2025年）报道了经过氨基酸修饰的查尔酮IV和V作为强效抗癌剂，其肿瘤抑制效果与多柔比星相当[24]。Gummagol等人（2025年）确定化合物VI是对MDA-MB-231细胞最具细胞毒性的查尔酮[25]，Senol等人（2024年）发现基于熊果酸的查尔酮VII是最强的乙酰胆碱酯酶抑制剂[26]。此外，Zhang等人（2024年）描述了具有优异抗菌和抗病毒活性的苯并噁唑查尔酮VIII和IX[27]，Yang等人（2024年）开发了具有广谱抗菌效果的两亲性查尔酮X[28]，Setshedi等人（2024年）报道化合物XI是对T. b. brucei和T. b. rhodesiense的有效抗寄生虫剂[29]。这些发现凸显了基于查尔酮的分子框架在开发多功能治疗药物方面的持续兴趣（图1）。

杂环化合物由于其多样的分子相互作用和有利的药理特性，在各种治疗剂中起着重要作用[[30], [31], [32]]。在杂环基团中，吡唑衍生物表现出广泛的生物活性，包括抗炎[33]、抗菌[34]、抗癌[35,36]、抗病毒[37]、抗糖尿病[38]和神经活性[39]作用。图2展示了含有吡唑结构的某些著名生物活性化合物[[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]]。在抗结核药物开发领域，基于吡唑的化合物通过其对关键Mycobacterium tuberculosis的作用显示出巨大潜力[[47], [48], [49]]。哌啶环是一种含氮的饱和杂环，在许多生物活性分子中都有存在[[50], [51], [52]]。为了利用这些单独支架的互补生物活性，分子杂交已成为一种合理且创新的药物设计方法[[53], [54], [55], [56]]。

除了合成和生物学评估外，计算研究还为分子行为提供了重要见解，指导了强效治疗剂的合理设计[[57]]。其中，密度泛函理论（DFT）是一种强大的量子化学工具，用于研究分子几何结构、电子结构和反应性特征。通过分析前线分子轨道、电荷分布和全局反应性描述符，DFT提供了对分子稳定性、电子转变和潜在生物相互作用的详细理解[[58], [59], [60], [61]]。此外，DFT和时依赖DFT（TD-DFT）计算提供了关于它们激发态电子性质的宝贵见解[[62], [63], [64]]。分子对接可以提供配体与目标蛋白的结合特征，识别潜在的结合模式并估计结合亲和力[[65], [66], [67]]。它在现代药物发现中起着关键作用，通过筛选大型分子数据集来识别有前景的候选分子[[68], [69], [70]]。ADME（吸收、分布、代谢和排泄）预测进一步评估了化合物的药物相似性和药代动力学特性[[71], [72], [73]]。本研究专注于设计和合成一系列新的哌啶基连接的吡唑查尔酮作为潜在的抗结核药物。该研究结合了实验评估和计算方法，包括分子对接、DFT分析和ADME预测，以识别具有增强生物活性和良好药物特性的有希望的先导分子。

材料与仪器

所有化学品和溶剂均为分析级，从商业供应商处购买。反应进度通过硅胶涂层板上的薄层色谱（TLC）在紫外光（254/365 nm）下进行监测。熔点在开口毛细管中测量，并直接报告，未进行校正。化合物纯度通过TLC验证，并通过FTIR、¹H NMR和¹³C NMR光谱进一步确认。FTIR光谱是在JASCO FTIR光谱仪（400–4000 cm?¹）上获得的。

化学

目标查尔酮衍生物（6a–6j）的合成路线如方案1所示。合成从使用DMF和POCl₃作为甲酰化剂，在回流条件下对1-苯基-3-甲基-1H-吡唑-5-酮（化合物1）进行Vilsmeier–Haack反应开始。该反应生成了相应的中间体2，其中羰基碳上具有亲电中心，使其极易发生亲核取代。随后中间体2与哌啶反应

结论

总之，成功合成了一系列新的哌啶基连接的吡唑查尔酮混合物（6a–6j），并通过FT-IR和NMR光谱进行了结构确认。生物筛选显示，化合物6c、6e和6f对Mycobacterium tuberculosis H37Rv的抑制活性最强，与参考药物相当。分子对接研究表明，这些合成化合物的结合亲和力范围为–9.4至–6.5 kcal/mol

作者贡献

Lata B. Gaikwad和Vishnu A. Adole构思并设计了这项研究工作。Lata B. Gaikwad负责哌啶基连接吡唑查尔酮的合成和表征。Kailas H. Kapadnis、Vishnu A. Adole和Satish A. Ahire监督了实验工作并参与了数据分析。Rahul A. Shinde进行了DFT研究。Suraj N. Mali进行了分子对接研究和ADME分析。Kailas H. Kapadnis在整个项目中提供了宝贵的指导

伦理批准

不适用。本研究未涉及人类参与者或动物。

知情同意

不适用。本研究未涉及人类参与者。

数据可用性

本研究生成或分析的所有数据均包含在发表的文章及其补充信息文件中。如需更多数据，可向相应作者提出合理请求。

作者同意

所有作者均已阅读并批准最终稿件，并同意提交。

CRediT作者贡献声明

Lata B. Gaikwad：撰写——原始草稿、资源准备、研究设计、概念构建。Vishnu A. Adole：撰写——审阅与编辑、撰写——原始草稿、数据可视化、验证、方法论指导、研究设计、概念构建。Rahul A. Shinde：撰写——原始草稿、软件开发、方法论设计、研究设计、概念构建。Suraj N. Mali：撰写——审阅与编辑、撰写——原始草稿、数据可视化、软件开发、方法论设计、研究设计、形式分析

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

Lata B. Gaikwad感谢浦那部落研究与培训学院提供的博士奖学金。作者衷心感谢印度马哈拉施特拉邦纳希克潘查瓦蒂市马哈特玛·甘地维迪亚曼迪尔洛克内特·维扬卡特拉奥·希拉伊艺术、科学与商业学院的化学研究中心提供的必要研究设施和基础设施，以完成这项研究。特别感谢纳维孟买的D. Y. Patil大学药学院的支持