补体系统的变化与重度抑郁症中的突触修剪过程有关

《Journal of Neuroimmunology》：Changes in the complement system are involved in synaptic pruning in major depressive disorder

中枢神经系统补体系统与抑郁症关联研究综述，重点探讨星形胶质细胞在突触修剪中的作用及其与神经炎症的关联。

　　

作者列表： Jo?o Henrique Correa Kanan Larissa D. Bobermin Vanessa-Fernanda da Silva Júlia Krebs Rosa Marina Silveira Martins Kessler Marina C. Leite Adriana Fernanda K. Vizuete Patrícia Sesterheim André Quincozes-Santos Carlos-Alberto Gon?alves

巴西南里奥格兰德联邦大学（UFRGS）基础健康科学研究所微生物学、免疫学和寄生虫学系，阿雷格里港

摘要

补体系统是一组膜结合和循环蛋白（主要在肝脏中合成），其功能是检测微生物入侵（通过病原体受体以及与损伤相关的分子模式PAMPs和DAMPs），并通过用C3片段标记外来或自身物质来启动防御反应，促进吞噬作用和“入侵”生物膜的裂解。某些组织也利用该系统进行结构重组，以诱导和清除凋亡细胞。在中枢神经系统（CNS）中，突触不断通过新突触的形成和旧突触的消除而发生重塑，这一过程部分由小胶质细胞和星形胶质细胞产生的补体蛋白介导。这种突触清除现象在神经退行性疾病中尤为明显。在这篇简短的综述中，我们旨在探讨补体系统在中枢神经系统中的作用，特别是它在常见的精神疾病——重度抑郁症中的作用，并强调星形胶质细胞的重要性，以及进一步了解胶质细胞补体蛋白特异性对于诊断和治疗的意义。

引言

重度抑郁症（MDD）是一种重要的精神疾病，根据世界卫生组织2023年的数据，其患病率为全球人口的3.8%，且由于自杀及相关的心血管和睡眠障碍导致较高的死亡率（Cao等人，2024年；Costemale-Lacoste等人，2020年）。从神经生物学的角度来看，MDD的主要变化包括单胺能神经传递失调、海马体神经发生减少、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍以及免疫系统紊乱。将这些因素联系起来并非易事，但神经炎症可能是所有这些变化的基础（Troubat等人，2021年）。在这篇简短的综述中，我们将重点讨论补体系统的作用，该系统是免疫系统的一部分，直接参与由星形胶质细胞和小胶质细胞介导的突触重塑过程（Chung等人，2015年）。突触清除是指突触和神经元的消除，这一现象传统上被认为是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的特征，但最近在临床抑郁症的研究中也受到了关注（例如Tang等人，2024年）。在此，我们将首先简要介绍补体系统的功能，然后描述补体蛋白在中枢神经系统中的作用，最后探讨这些蛋白在MDD患者中的变化。

临床抑郁症在20世纪70年代由美国精神病学协会正式命名为MDD，但早在古希腊时期，希波克拉底就已描述了这种精神障碍，并称之为“melancholia”（Fink等人，2007年）。补体系统最早在19世纪被描述，当时吞噬作用作为一种可见现象成为理解免疫反应的重要里程碑。白细胞介导的吞噬作用依赖于热稳定的可溶性因子（后来被鉴定为抗体）和热不稳定的因子（后来被保罗·埃利希命名为补体蛋白）（Nesargikar等人，2012年）。补体系统通过抗体途径启动免疫反应，并在20世纪初被进一步研究。直到20世纪50年代，人们才发现了独立于抗体的补体途径，称为“替代途径”，而最初被描述的途径则被称为“经典途径”。20世纪90年代，又发现了第三条依赖凝集素的补体激活途径（Sim等人，2016年）。实际上，“替代途径”是最活跃且进化上最古老的途径。不过，所有补体途径最终都会导致一种名为C3的成分的激活，我们将在下文讨论这一点。需要注意的是，在当时人们认为血脑屏障使中枢神经系统在免疫上与外周隔离，因此补体系统与脑部疾病之间的关系似乎不太可能存在。因此，要理解精神疾病的发展和突触功能障碍，必须考虑补体系统的作用（Quintanilla等人，2025年）。

补体系统的组织与功能

如前所述，所有补体系统的激活途径最终都会导致C3蛋白的激活，C3是一种主要由肝细胞表达和分泌的α2-球蛋白。其成熟形式的分子量为185 kDa，由两条多肽链组成：一条α链（672–1667位残基）和一条β链（23–667位残基），两者通过二硫键连接（详见Merle等人，2015年的综述）。α链的N端含有ANA结构域。

星形胶质细胞与中枢神经系统中的补体系统

二十五年前，人们提出了三部分组成的突触概念（Araque等人，1999年），包括突触前膜、突触后膜以及包裹神经元末端的星形胶质细胞（一种巨噬细胞），共同构成突触间隙。星形胶质细胞通过与神经元的紧密接触执行多种功能，如提供代谢和能量支持、调节神经传递（通过分泌神经递质）以及清除氨和K⁺（参见Filous和Silver，2016年）。

补体系统与临床抑郁症

根据世界卫生组织2023年的数据，重度抑郁症在老年人中的发病率较高（60岁以上人群中为5.7%）。星形胶质细胞中MEGF10的表达水平（Clarke等人，2018年）和小胶质细胞中C1q的表达水平随年龄增长而增加，这表明突触清除可能促进了老年人的抑郁行为变化。此外，免疫系统在MDD中的参与得到了证实，表现为中枢神经系统中细胞因子和其他炎症参数的众多改变。

结论与展望

星形胶质细胞具备作为免疫细胞所需的所有机制（包括识别PAMPs和DAMPs的受体、细胞因子、趋化因子以及补体蛋白），并具有吞噬凋亡细胞和突触的能力。

毫无疑问，直接参与突触清除的小胶质细胞和星形胶质细胞对许多脑部疾病（包括MDD）的病理生理过程具有重要影响。然而，需要强调的是，星形胶质细胞具有高度异质性（可能比神经元更为复杂）。

CRediT作者贡献声明

Jo?o Henrique Correa Kanan： 撰写、审稿与编辑；初稿撰写；可视化设计；概念构思。 Larissa D. Bobermin： 撰写、审稿与编辑；初稿撰写；可视化设计。 Vanessa-Fernanda da Silva： 撰写、审稿与编辑；初稿撰写。 Júlia Krebs Rosa： 撰写、审稿与编辑；初稿撰写。 Marina Silveira Martins Kessler： 撰写、审稿与编辑；初稿撰写。 Marina C. Leite： 撰写、审稿与编辑。

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