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利用阳离子R9多聚赖氨酸修饰光活性共价有机框架（COFs），通过一锅合成法制备出R9-COF纳米武器，显著提升光热/光动力协同治疗效率，克服传统抗生素耐药性问题，实现超低剂量快速杀菌及生物膜穿透，促进伤口愈合。
作者：苗长青、李永梅、王国富、马彦旭、张子金、周保龙、白敬坤、马连茹、李俊杰
所属机构：山东第二医科大学附属医院，中国山东省潍坊市261053
摘要
细菌生物膜的持续威胁不断挑战着现代医学，其顽固的本质和对抗生素的天然抗性常常破坏传统的治疗方法。尽管共价有机框架（COFs）作为可调生物材料展现了巨大潜力，但它们在实际对抗生物膜方面的效果仍受限于靶向性差、细菌粘附能力有限以及渗透生物膜能力不足。为了解决这些问题，我们提出了一种合理的肽修饰策略，将传统的光活性COF转化为精确的抗菌平台。通过简单的一锅合成法，我们将具有细胞穿透能力的多精氨酸肽（R9）接枝到无定形COF骨架上，制备出R9-COF这种多功能纳米武器，能够有效靶向并破坏顽固的生物膜结构。这种改进实现了多重效果，可谓“一石六鸟”：优化了材料形态、提高了分散性、增强了颗粒边缘的锐度、提升了光吸收能力、增强了光热转换效率，并加速了活性氧（ROS）的生成。阳离子R9肽作为分子杠杆，增强了细菌膜的粘附力，并与光动力和光热疗法协同作用，实现了显著的生物膜清除效果。此外，R9-COF能够同时激活I型和II型光动力途径，克服了氧气依赖性限制，确保在多种微环境中的强效抗菌作用。体内实验验证表明，R9-COF显著加速了感染伤口的愈合速度，优于传统的基于COF的系统。我们的工作不仅引入了一种强大的抗菌平台，还为赋予COFs精确生物功能提供了一种通用策略，为精准医学中的智能治疗材料开辟了新途径。
引言
由日常生活中普遍存在的细菌引起的病原体感染，由于其在医学、食品安全和公共卫生方面的严重影响，引起了全球的广泛关注[1]、[2]、[3]、[4]、[5]。生物医学的进步为对抗微生物感染和提高患者生存率创造了重要机会[6]、[7]、[8]。然而，药物化学的进步也是一把双刃剑，抗生素的过度使用和滥用导致了耐药细菌的出现，带来了严重挑战[9]、[10]。目前每年因耐药细菌感染导致的死亡人数超过70万，并且这一数字仍在上升[11]。此外，传统的低分子量抗生素不仅合成复杂且不稳定[12]、[13]，作用时间短，还会对环境造成毒性，破坏生态平衡[14]、[15]。因此，迫切需要开发能够克服细菌耐药性的通用抗菌策略或广谱抗菌剂[16]、[17]、[18]。在这种情况下，高分子量有机抗菌剂，尤其是基于聚合物的杀菌剂，成为了有前景的替代品。
共价有机框架（COFs）是一类新兴的模块化多孔材料，因其可调节的结构和功能而受到广泛关注，在催化、环境科学和生物医学领域有广泛的应用[19]。与其他多孔材料不同，COFs完全由通过共价键连接的有机构建块组成，结合了多孔材料的固有优势和类似聚合物的特性，如优异的生物相容性和出色的物理化学稳定性[20]、[21]。其完全有机的仿生结构使COFs成为生物医学应用中的有前景平台[22]。此外，COFs内在的共轭π电子系统赋予了其显著的光响应性，使其适合作为光激活抗菌剂，用于快速清除病原体[23]。多项研究强调了功能化COFs在抗菌治疗中的潜力。例如，张等人开发了一种用于光动力疗法（PDT）的吖啶基COF[24]，李等人设计了一种具有协同光热和光动力治疗能力的卟啉基COF[25]，孙等人将一氧化氮供体引入COF结构中，实现了结合PTT、PDT和气体疗法的三模式抗菌效果[26]。
尽管取得了这些进展，COFs在抗菌治疗中的实际应用仍受到几个关键限制的制约。它们的杀菌效果通常较弱，通常需要高浓度才能实现有效杀菌[27]。更严重的是，传统COFs在低剂量下几乎没有任何抗生物膜活性，无法穿透或破坏细菌生物膜的致密细胞外基质。这种不足还伴随着较低的细胞摄取效率，不仅降低了治疗效果，还会导致不同菌株之间的治疗效果不一致[28]。因此，迫切需要开发简单有效的策略来克服这些障碍，特别是提高生物膜渗透能力和低剂量抗菌效果。在这方面，通过功能分子工程对COFs进行合理修饰已成为一种可行的方法，以精细调节其物理化学性质和生物功能。
具有细胞穿透能力的肽（CPPs）因能够利用病原体特异性成分增强治疗剂的细胞内化而受到关注[29]、[30]、[31]、[32]。用CPPs功能化材料是一种直接提升治疗效果的方法[33]、[34]。然而，CPP修饰材料的广泛应用受到复杂且劳动密集型合成工艺的阻碍[35]、[36]。因此，迫切需要简单的化学策略来设计这类功能材料。
为了解决这些挑战，我们提出了一种简单且多用途的“肽修饰”策略，用于赋予COFs定向功能。在温和条件下，我们使用醛-氨缩合反应合成了无定形多精氨酸（R9）接枝的COF平台，称为R9-COF。阳离子R9肽与细菌表面产生强烈的静电相互作用，缩短了热量和活性氧（ROS）的扩散路径，从而增强了光热治疗效果。此外，R9修饰还提高了COF的光吸收能力和ROS生成能力。与未经修饰的COF和一步合成的R9-COF相比，两步合成的R9-COF表现出更强的细菌靶向性，从而增强了协同的光热/光动力效果。该系统能够克服细菌之间的结构差异，实现超低剂量下的快速高效杀菌，效果与传统小分子抗菌剂相当。值得注意的是，R9-COF还有效抑制了生物膜的形成。体内实验证实，R9-COF的定向和多模式抗菌作用显著加速了感染伤口的愈合。这项工作展示了一种高效且多用途的策略，用于增强COFs的抗菌功能，为针对生物膜相关感染提供了有力方法，并推动了其在精准医学中的潜力。
结果与讨论
如图1所示，R9-COF通过R9功能化的2,4,6-三甲酰氟葡萄糖醇（Tp）与光活性四（4-氨基苯基）卟啉（TAPP）单元的一锅反应，采用自下而上的策略轻松高效地构建而成。首先，通过Schiff碱反应将R9连接到Tp上，合成出R9修饰的前体（称为R9-Tp）[37]。随后，将光活性构建块TAPP引入R9-Tp中，得到R9修饰的COF。
结论
总结来说，我们开发了一种简单高效的两步一锅合成策略，制备出了含有阳离子R9肽的光活性共价有机框架（R9-COF），这是一种高度生物相容的智能平台，可用于治疗细菌感染的伤口。R9链的引入显著增强了光动力（PDT）和光热（PTT）疗法的效果。这种修饰不仅增强了细菌膜的粘附力，还...
作者贡献声明
苗长青：撰写初稿。
李永梅：资金筹集。
王国富：概念构思。
马彦旭：数据管理。
张子金：形式分析。
周保龙：撰写、审稿与编辑、项目管理。
白敬坤：项目管理、资金筹集。
马连茹：项目管理、资金筹集。
李俊杰：项目管理。
未引用的参考文献
[85], [86], [87], [88], [89]
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本工作得到了潍坊市卫生健康委员会项目（WFWSJK-2025-047）、国家自然科学基金（22202155）以及山东省高校科技创新支持计划（2022KJ264）的支持。
