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这篇综述系统阐述了微生物代谢物（如丁酸盐、胆汁酸、色氨酸衍生物等）通过调控DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等表观遗传机制，在肿瘤发生发展中发挥的双向反馈作用。文章强调了“微生物-代谢物-表观遗传轴”是连接肠道菌群与肿瘤微环境（TME）的核心桥梁，其复杂的互作网络是当前研究的前沿，也为发展基于多组学整合的精准肿瘤学治疗策略提供了新思路。最后，作者指出了建立因果关系、解析时空动态性等关键挑战。
微生物代谢物是肿瘤表观遗传调控的关键参与者
引言
随着全球癌症负担日益加重，对人体微生物组及其代谢物在肿瘤表观遗传学中调控功能的关注与日俱增。微生物代谢物不仅是简单的代谢副产品，更是重要的信号分子和表观遗传调节因子，通过多重重叠的途径影响肿瘤进展。表观遗传调控为肿瘤细胞在应对内外压力时发生的适应性进化提供了关键洞见。与相对保守的基因组序列不同，表观基因组表现出高度的可塑性，这使得肿瘤细胞可以进行频繁且可逆的修饰，包括DNA甲基化改变、组蛋白翻译后修饰、非编码RNA调控和三维染色质结构重塑。值得注意的是，肿瘤微环境内的微生物代谢物可以直接或间接干扰这些表观遗传机制，深刻地重塑肿瘤表观基因组，促进恶性进展和导致治疗抵抗。更重要的是，微生物代谢物与肿瘤表观遗传学之间的相互作用并非简单的单向过程，而是形成了一个复杂的双向反馈回路，构成了驱动癌症进展的关键机制。阐明微生物代谢物调控肿瘤表观遗传学的分子机制，是肿瘤学研究的一个新前沿。
微生物代谢物的分类与功能特征
微生物通过发酵未被宿主消化的底物及其内在代谢活动，产生多种多样的小分子代谢物。这些代谢物主要通过三种途径调节宿主生理功能：提供能量、传递信号和直接参与表观遗传修饰，从而对宿主代谢酶活性、染色质状态和免疫微环境产生深远的调控效应。这些代谢物在结构上和功能上具有多样性。根据化学骨架，代谢物可分为脂类、碳水化合物、氨基酸衍生物、核苷酸、维生素辅因子、有机酸和醇类等。每一类代谢物都有潜力以环境特异性的方式，调节肿瘤微环境内的染色质可及性和基因转录。为了更清晰地展示其来源和类别，提供了一个来自不同微生物来源的代表性代谢物的分类和概述。
脂类及其衍生物
脂类衍生的代谢物，特别是通过微生物发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸，代表了微生物群与宿主表观遗传调控之间的关键代谢界面。丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐作为信号分子，抑制I类和III类组蛋白去乙酰化酶，并激活G蛋白偶联受体以诱导白细胞介素-22的分泌，维持黏膜稳态。其中，丁酸盐作为一种经典的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，还能通过破坏β-连环蛋白复合物来抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而在肿瘤中恢复分化标志物。除了抑制组蛋白去乙酰化酶，短链脂肪酸还调节细胞因子的产生、中性粒细胞迁移和中性粒细胞胞外陷阱的形成，从而缓解炎症并维持上皮屏障完整性。这整合了代谢、免疫和表观遗传调控，以维持肠道和肿瘤稳态。
碳水化合物及其衍生物
从单糖到多糖的微生物代谢物，对宿主免疫和染色质状态表现出层次性的调节影响。由乳酸杆菌产生的乳酸通过GPR81调节免疫信号。微生物酶分泌的寡糖可调节C型凝集素受体，从而诱导信号级联反应，重塑组蛋白乙酰化和甲基化。某些糖衍生物通过调节共因子UDP-GlcNAc的可用性来影响核O-GlcNAc糖基化，从而在碳水化合物代谢和转录调控之间建立了直接联系。
氨基酸及其衍生物
微生物对氨基酸的代谢会产生具有表观遗传活性的代谢物。多胺（如腐胺、亚精胺和精胺）与DNA和组蛋白尾部发生静电相互作用，影响核小体稳定性和染色质致密性。它们的生物合成消耗S-腺苷甲硫氨酸，从而降低了SAM/SAH比率和细胞的整体甲基化潜能，这有助于在多种癌症中导致DNA低甲基化和基因组不稳定性。此外，芳香族氨基酸的衍生物，特别是吲哚，在肿瘤微环境中与芳香烃受体结合，刺激组蛋白修饰酶的募集，将微生物代谢与表观遗传调控联系起来。
核苷酸及其衍生物
微生物核酸代谢物，包括游离核苷/核苷酸、环二核苷酸和NAD+前体，可作为信号分子，将微生物活动与宿主表观遗传状态联系起来。腺苷通过A2A受体抑制效应T细胞功能，并诱导组蛋白O-腺苷化。细菌环二核苷酸可刺激上游信号介质干扰素基因刺激因子，从而调节组蛋白H3第27位赖氨酸的乙酰化和甲基化。微生物NAD+前体，包括烟酰胺和烟酰胺核糖苷，可以调节NAD+依赖性酶（如Sirtuins和聚ADP-核糖聚合酶）的活性。这些酶在染色质组织、DNA修复和代谢重编程中起着关键作用。
维生素衍生物
维生素衍生物通过调节SAM循环中甲基供体的可用性和利用，对一碳代谢提供关键支持。叶酸为DNA和组蛋白甲基化提供甲基，从而支持基因组完整性。然而，过量的叶酸可能会促进肿瘤抑制基因启动子的高甲基化。由双歧杆菌和乳酸杆菌合成的维生素B12，有助于同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸，并帮助维持H3K36me3修饰。此外，吡哆醇和烟酸将氨基酸代谢与依赖于NAD+的Sirtuin活性联系起来。因此，维生素介导的辅因子可用性调节直接调节着表观遗传稳态。
有机酸
乳酸和乙酸盐是两种含量很高的有机酸，同时具有代谢和表观遗传效应。乳酸是组蛋白赖氨酸乳酰化的前体，特别是在组蛋白H3第18位赖氨酸。这种修饰诱导伤口愈合和血管生成基因的表达，并促进M2型巨噬细胞极化。乙酸盐被乙酰辅酶A合成酶转化为乙酰辅酶A，并作为组蛋白乙酰转移酶活性的底物，促进组蛋白H3/H4乙酰化和转录激活。通过这些机制——乳酰化和乙酰化——这些简单的代谢物动态地重塑了染色质，并在肿瘤微环境中整合了免疫-代谢的串扰。
总结与展望
微生物代谢物与肿瘤表观遗传学之间存在着深刻而复杂的相互作用。一方面，微生物产生的代谢物（如短链脂肪酸、次级胆汁酸、一碳代谢物和色氨酸衍生配体）通过组蛋白去乙酰化酶、DNA甲基转移酶、芳香烃受体和代谢辅因子依赖性途径，调节组蛋白乙酰化、DNA甲基化和染色质重塑。这些表观遗传改变重塑了肿瘤代谢、微环境异质性和肿瘤抑制基因活性。另一方面，肿瘤缺氧、致癌信号传导和代谢压力改变了微生物群的组成和功能，形成了一个双向反馈回路，促进肿瘤进展、转移和治疗抵抗。这个“微生物-表观遗传轴”揭示了关键的机制挑战，并凸显了通过多组学分析和微生物靶向治疗策略实现精准肿瘤学的机会。然而，解析这种复杂的相互作用仍然充满挑战。主要的困难在于建立因果关系和实现时空分辨率。肿瘤微环境的高度异质性和动态性使得证明特定微生物代谢物与表观遗传事件之间的因果关系和阐明时空关系变得复杂。此外，涉及剂量依赖性和宿主差异，代谢物的生物效应通常是非线性和剂量依赖性的。另一个挑战在于技术整合和数据解释。有效整合多源、异质的组学数据并提取具有生物学意义的网络，仍然是生物信息学的主要难点。解决这些问题对于理解“微生物-代谢物-表观遗传轴”和推进个性化精准肿瘤学至关重要。
