《Immunological Reviews》：Sex Differences in Metabolite–Immune Circuits of Neuroinflammation
编辑推荐：
本综述深入探讨了性别如何通过调控神经免疫代谢环路，深刻影响多种神经系统疾病的易感性与进展。文章系统性地阐释了性激素、性染色体与年龄、环境等因素交互作用，共同塑造下游的嘌呤代谢、糖酵解重编程、脂质感应等核心代谢-免疫通路，从而以性别依赖的方式调控小胶质细胞活化阈值、T细胞因子程序及固有I型干扰素抗病毒反应。这为理解神经炎症疾病的性别偏见机制提供了全新框架，并指出了靶向这些通路以开发性别特异性生物标志物和治疗策略的潜力。
1 引言
神经炎症是众多神经系统疾病的核心特征，而性别是其一个根本但未被充分探索的决定因素。在自身免疫性、神经退行性及感染后神经系统综合征中，男性和女性在疾病易感性、进展和免疫状态方面表现出持续差异。尽管性激素和性染色体强烈影响健康与疾病状态下的免疫发育和功能，但它们并不能完全解释这些差异的规模或疾病特异性模式，也未提供足够的机制信息来开发新型疗法。新兴证据表明，性别决定因素与年龄、环境相互作用，共同塑造了下游的代谢-免疫环路。这些环路中，代谢酶、代谢物和免疫细胞共同调节炎症设定点。横跨嘌呤代谢、糖酵解重编程、脂质感应、线粒体应激和核酸感应的通路，能够以性别依赖的方式重新校准小胶质细胞活化阈值、T细胞因子程序、固有I型干扰素(IFN-I)抗病毒反应，并塑造中枢神经系统(CNS)的整体恢复力。本文旨在综合机制和人类系统水平的研究，提出一个整合框架，即性别偏倚的免疫代谢作为连接生物性别与神经免疫疾病风险、进展及损伤反应的机制桥梁。
2 神经炎症疾病中的性别差异
显著的性别差异在人类神经认知和神经退行性疾病中被广泛描述。女性在自身免疫性CNS疾病中风险显著更高，最明显的是多发性硬化(MS)，其发病率约为男性的2-3倍。自身免疫性脑炎同样显示出明显的性别偏见，例如抗NMDAR脑炎约80%的病例发生在女性中。在神经退行性疾病中，阿尔茨海默病(AD)患者中女性比例更高，而帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)则更常见于男性，且男性患者往往疾病进展更快、生存期更短。急性神经系统疾病如卒中，也显示出性别特异性模式，男性在较年轻年龄发病率更高，而女性尤其是绝经后女性，往往功能恢复更差。这些流行病学数据明确将性别确立为疾病易感性和结局的主要决定因素。
这些差异源于生物学因素的复杂相互作用，最主要的是性激素和性染色体互补。性类固醇激素（雌激素、孕激素、雄激素）通过核受体及膜相关受体，对小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元及免疫细胞发挥深远的免疫调节作用。例如，雌激素通常具有抗炎和神经保护作用，而雄激素信号则选择性地塑造炎症和调节程序。除了激素影响，性染色体补体（XX, XY及其变体）对免疫和神经免疫功能产生细胞内在影响。X染色体富含免疫相关基因（如TLR7, TLR8），其中部分基因逃脱X染色体失活，导致女性具有更高的功能性基因剂量，从而可能增强固有免疫反应。Y染色体也编码具有表观遗传调控功能的基因（如UTY/KDM6C）。这些上游因素共同作用，并与环境、表观遗传、代谢等因素整合，最终形成了观察到的性别特异性神经免疫表型。
3 神经炎症环路的代谢调控者
代谢，作为支配免疫细胞感知危险和执行炎症程序的生化引擎，是神经免疫差异的第三个决定因素。越来越多的证据表明，从线粒体应激反应到脂质和核苷酸重塑的代谢途径，不仅存在性别二态性，而且积极地塑造了神经炎症易感性和疾病进展的男女差异。
3.1 糖酵解重编程
固有免疫活化与代谢重编程紧密耦合。响应病原体或损伤信号，小胶质细胞等固有免疫细胞会从氧化磷酸化转向有氧糖酵解，以快速产生ATP并合成炎症介质所需的中间体。这种糖酵解重编程是炎症性小胶质细胞的一个标志，在PD、AD、ALS等多种神经退行性疾病的模型和人类研究中均有观察到。代谢中间产物如琥珀酸、乳酸和衣康酸，在此过程中也作为信号节点，精细调控炎症输出。性别差异进一步调节了糖酵解程序及其免疫学后果。多组学研究显示，女性免疫细胞通常表现出更高的基础IFN-I和抗病毒特征，这与偏向糖酵解的代谢倾向一致。而男性髓系细胞则更倾向于参与脂质分解和炎症小体相关通路。在CNS中，这些系统性倾向可能转化为小胶质细胞活化阈值的性别偏见。
3.2 脂质感应与代谢性炎症
CNS中的固有免疫细胞，尤其是小胶质细胞，对脂质环境的变化高度敏感。这种敏感性由广泛的脂质感应受体介导，包括TLR、CD36、TREM2等。通过这些受体，小胶质细胞检测来自病原体、受损神经元和髓鞘碎片的脂质。在AD等疾病模型中，胆固醇晶体、氧化磷脂等脂质相关信号驱动炎症活化。脂质代谢物不仅作为炎症触发因子，还能主动指导免疫轨迹。性别差异进一步塑造了小胶质细胞对脂质线索的反应方式。性激素和染色体互补调节多种脂质感应受体的活性，导致炎症倾向的性别偏见。例如，在人类AD中，APOE-ε4与TREM2的相互作用在女性中产生更强的转录和病理后果。脂质介质的生物合成也具有性别二态性。
3.3 嘌呤代谢与ADA轴
嘌呤代谢是另一个主要的性别偏见轴，小胶质细胞通过它整合代谢应激与固有免疫活化。腺苷脱氨酶(ADA)催化腺苷和脱氧腺苷脱氨基，从而塑造细胞内外的嘌呤池。在CNS中，小胶质细胞表达多种嘌呤能受体（如P2X7、腺苷受体），能够检测组织损伤期间释放的核苷酸和核苷。ADA1和ADA2塑造了这种细胞外环境：ADA1维持细胞内嘌呤稳态，而ADA2清除细胞外腺苷和脱氧腺苷。ADA2活性降低会偏向于持续的嘌呤暴露，有利于炎症小体活化、增强的IFN-I输出和慢性神经炎症。
在人类细胞中，ADA2的缺失会深刻改变嘌呤代谢并激活抗病毒样固有免疫程序。积累的脱氧腺苷被ADA1替代性脱氨基，增加脱氧肌苷水平，后者竞争性抑制甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)，降低S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。SAM耗竭导致全局性低甲基化和人类内源性逆转录病毒(HERV)的去抑制，其转录本被RIG-I/MDA5和cGAS–STING通路感知，最终诱导强烈的IFNβ。在CNS中，损伤和变性期间ATP和核苷水平的反复波动，可能使ADA2活性受损的小胶质细胞易于发生HERV去抑制和IFN-I活化。
新兴证据进一步表明嘌呤代谢和ADA活性存在性别二态性。系统免疫学分析显示，女性更常表现出较低的ADA/ADA2活性，并伴有较高的基础HERV表达、升高的干扰素刺激基因(ISG)特征和增强的IFN-I程序。这些发现与上述ADA2–HERV–IFNβ环路一致，并表明ADA活性的适度降低可能优先启动女性的抗病毒样程序。
4 神经炎症中固有免疫信号传导的代谢控制
代谢和固有免疫信号传导正被整合到一个模型中，其中代谢酶、核苷酸通量和翻译后信号检查点直接塑造人类免疫细胞的炎症特性。
4.1 ISOC1将核苷酸代谢与人类记忆T细胞的炎症命运耦合
研究将ISOC1确定为人类Th1样记忆CD4+T细胞中先前未被重视的代谢看门人。ISOC1敲低削弱了IFNγ和IL-17的产生，代谢组学分析揭示了嘧啶和嘌呤代谢的广泛缺陷。从机制上讲，ISOC1缺乏限制了核苷酸生物合成的糖酵解和线粒体支持，从而在召回刺激时功能性地限制了细胞因子输出。这些发现将ISOC1置于核苷酸合成代谢和促炎效应程序编排的交叉点，强调免疫命运不仅取决于经典的转录因子，还取决于许可核苷酸可用性的代谢酶。
4.2 DAPK3作为cGAS–STING许可激酶：机制见解与神经免疫意义
死亡相关蛋白激酶3(DAPK3)已被确定为cGAS–STING活化必需的上游激酶。机制上，DAPK3通过抑制K48连接的多聚泛素化来维持基础STING稳定性，从而限制蛋白酶体降解。在DNA感知后，DAPK3促进STING的K63连接的多聚泛素化和STING–TBK1信号体的组装。磷酸化蛋白质组学将LMO7鉴定为DAPK3底物；LMO7的磷酸化对于LMO7–STING相互作用以及许可下游IFNβ转录的K63连接泛素编辑是必需的。在脑内，慢性的、低水平的DNA危险信号可能持续存在，DAPK3依赖的许可步骤可能为小胶质细胞STING活化设定阈值。较高的DAPK3活性可能促进STING–TBK1组装并维持IFN-I程序，而降低的DAPK3活性可能使STING不稳定并减弱信号传导。有证据表明DAPK3信号传导受到激素和转录的性别依赖性调节，这为研究CNS驻留免疫区室中的性别差异提供了依据。
4.3 ADA轴将嘌呤核苷与IFN-I和性别偏见联系起来
一条新的嘌呤-干扰素通路被描述：当HUVEC中ADA2活性降低时，细胞外脱氧腺苷和脱氧肌苷积累。这些核苷被摄取和代谢，从而抑制MAT，降低SAM，减少DNA甲基化，并去抑制HERV。HERV衍生的转录本参与RNA感应通路，诱导IFNβ和ISG。后续的人类队列分析将此框架扩展到性别差异。在所有队列中，女性表现出较低的ADA活性和较高的HERV/ISG特征，这与更强的基础IFN-I启动一致。这些研究共同将ADA1/ADA2定位为组织干扰素设定点的上游调节器，并为跨组织（与神经炎症直接相关）的性别偏见固有免疫活化提供了生化原理。
从转化角度来看，出现了三种互补的途径。首先，恢复ADA2对核苷积累的制动，可以降低脱氧腺苷/脱氧肌苷水平并减弱IFN-I特征。鉴于女性ADA活性持续较低，可能需要具有性别意识的剂量和分层。其次，干预HERV-传感器轴，包括调节RNA感应通路、下游IFNAR/JAK–STAT信号或HERV生物发生。第三，结合ADA活性、脱氧腺苷/脱氧肌苷水平、HERV转录本和ISG特征的分层框架，可为针对ADA恢复或HERV感应通路的早期研究工作提供指导。
5 神经炎症的免疫代谢驱动因素
上述研究强调了一个反复出现的主题：神经炎症疾病中的固有免疫活化受到基础代谢程序的强烈影响，并以性别特异性方式被调节。与这一更广泛的免疫代谢景观一致，接下来关注生物活性脂质，特别是溶血磷脂酰胆碱(LPC)物种，作为中性粒细胞行为和全身炎症的调节因子。我们实验室最近的工作表明，LPC失调出现在人类病毒感染后炎症综合征（包括神经认知长期新冠肺炎）以及免疫检查点阻断(ICB)治疗后自身免疫样免疫相关不良事件(irAE)中。在这些情况下，LPC 18:2的下降与中性粒细胞活化增强和持续炎症状态相关。AD模型中的初步数据进一步表明，在老年AD小鼠中，循环LPC 18:2下降与外周中性粒细胞计数上升同时发生，这与可能放大早期神经炎症的脂质-免疫失衡一致。此外，据报道，在5xFAD和3xTg-AD小鼠中腹腔注射LPC可减少Aβ斑块负荷并减轻神经胶质增生。这些跨越不同疾病背景的观察结果支持了LPC物种可能作为炎症负荷的更广泛免疫代谢指标的观点。
