《European Journal of Immunology》：Changes in Adaptive Immunity in Autoimmune Diseases and Aging: Shared Features, Key Differences, and Implications for Immune Vulnerability
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这篇综述深入探讨了自身免疫性疾病（AI DIS）与老年人这两大免疫脆弱人群在适应性免疫应答失调方面的异同与相互联系。文章系统梳理了AI DIS患者和老年人体内树突状细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞的定量、表型及功能改变，并分析了这些变化如何影响对感染和疫苗的应答。尤为重要的是，本文批判性地审视了免疫衰老驱动自身免疫某些方面的证据，为理解这两种状态下共享的、分化的及因果关联的免疫脆弱性机制提供了整合性框架。
引言：两大免疫脆弱人群的碰撞
免疫脆弱人群（IVP）因免疫应答失调而面临更高的感染风险。其中，自身免疫性疾病（AI DIS）患者和老年人是数量最为庞大的两个群体。全球范围内，老年人已超过8亿，而AI DIS的全球患病率也达到约8亿，两者规模相当。历史上，免疫衰老的研究主要关注免疫力下降和疫苗反应减弱，而自身免疫的研究则聚焦于针对自身抗原的过度或错误激活。然而，越来越多的证据表明，这两种状态并非免疫学上完全分离，它们在多个机制层面存在交集，并且重要的是，免疫衰老可能驱动某些自身免疫过程。本综述旨在整合关于AI DIS和老年人适应性免疫应答失调的现有知识，并批判性地审视两者在对感染和疫苗接种免疫应答背景下的相似性、差异及相互关系。
AI DIS中的免疫系统变化
尽管每种AI DIS都有其独特性，但疾病间存在共同的免疫失调模式，包括自身耐受的破坏、自身反应性T细胞和B细胞的激活以及促炎与抗炎细胞因子的失衡。对患者外周血免疫细胞谱的分析是检测系统性变化的常用方法。
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树突状细胞（DCs）：作为主要的抗原呈递细胞，DCs在多种AI DIS中表现出数量和功能改变。例如，在类风湿关节炎（RA）和原发性干燥综合征中，循环髓样树突状细胞（mDCs）和浆细胞样树突状细胞（pDCs）的频率均降低。在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，mDCs表现出激活表型，共刺激分子如CD80、CD86表达上调。这些改变可能影响抗原呈递和T细胞激活，从而影响免疫应答的启动。
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T细胞：AI DIS中T细胞的变化具有高度异质性，主要包括CD4+和CD8+细胞亚群分布的改变、效应细胞分化与功能异常以及T细胞受体（TCR） repertoire多样性的降低。在许多AI DIS（如系统性硬化症、银屑病、SLE和多发性硬化症（MS）复发期）中，循环Th17细胞频率增加。相反，循环天然调节性T细胞（Treg）频率在多种AI DIS中减少。此外，初始和记忆T细胞群的数量也发生改变，例如在MS、干燥综合征、RA和1型糖尿病（T1D）患者中，效应记忆CD8+T细胞的频率降低。Treg抑制功能减弱是AI DIS中常见的功能缺陷。在SLE和RA中，还观察到CD4+T细胞的TCR信号传导和钙动员缺陷。在许多AI DIS中，循环T细胞的TCR repertoire多样性降低。
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B细胞：AI DIS患者外周血B细胞最一致的变化体现在初始和记忆亚群的分布改变，以及非典型或功能修饰的记忆群体的发育。在SLE中，非转换记忆B细胞（CD27+IgD+）频率降低，而双阴性记忆B细胞（CD27-IgD-）比例增加。B细胞活化因子（BAFF）的失调在SLE患者中也有观察。在T细胞与B细胞相互作用方面，自身免疫环境中循环滤泡辅助性T细胞（Tfh）的频率增加和/或表型改变，表明B细胞亲和力成熟过程失调。
总之，AI DIS患者外周血免疫表型研究揭示了影响抗原呈递细胞、T细胞和B细胞的广泛定量、表型和功能变化。这些变化不代表一个共同或疾病特异性的免疫特征，而是代表了受疾病异质性、疾病阶段、治疗暴露等多种因素影响的异质且动态的免疫反应。
AI DIS对感染和疫苗接种的免疫应答
上述免疫改变与已知的抗微生物免疫所需途径重叠，可能影响免疫应答。然而，解读AI DIS感染易感性和疫苗反应的一个主要限制是大多数患者接受了免疫调节治疗，来自未治疗患者的数据有限。
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疾病内在因素：例如，T1D患者相较于健康人，细菌和真菌感染风险增加。某些疫苗（如甲肝、白喉）的原发性抗体反应可能减弱，而对流感疫苗的抗体反应通常可达到保护水平。在未治疗的MS患者中，pDCs对TLR9刺激的反应性及随后的IFN-γ产生减弱，这可能影响抗病毒免疫应答。在SLE患者中，针对病毒抗原的抗体反应显著增强，这与I型干扰素系统激活增加有关。Th17/Treg平衡的破坏可能影响粘膜免疫和对感染的控制。CD8+T细胞功能的变化，如在MS患者中对EBV抗原反应减弱，可能影响感染结局。B细胞区室组成的变化，如非转换记忆B细胞减少，可能影响保护性抗体反应的产生和维持。
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抗细胞因子自身抗体（ACAAs）：免疫抑制的隐藏层：ACAAs在感染后形成的频率远超以往认知。高滴度的ACAAs与自身免疫和免疫缺陷相关。例如，抗IFN-γ抗体与分枝杆菌感染易感性增加相关。在自身免疫性疾病中已发现多种ACAAs，如抗IL-6、IFN-α抗体与感染和自身免疫发病机制均有关联。在COVID-19中，抗IFN-α2和/或IFN-ω的抗体与危及生命的肺炎相关。因此，ACAAs是影响AI DIS患者感染易感性和严重性的一个重要因素。
AI DIS中与免疫脆弱性相关的医源性变化
除了疾病内在的免疫功能障碍，用于控制自身免疫的免疫抑制治疗也显著影响感染和疫苗反应。
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治疗的影响：糖皮质激素、常规改善病情抗风湿药（cDMARDs，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）、小分子药物（如JAK抑制剂、S1P受体调节剂）以及生物制剂（如抗CD20、抗TNF、抗IL-6/IL-17/IL-12/23等）通过不同机制抑制免疫系统。这些治疗增加了新的感染或潜伏病毒再激活的风险，并可能削弱疫苗诱导的免疫反应。例如，抗CD20单抗清除B细胞，会损害抗体产生和记忆B细胞功能，从而严重影响蛋白、多糖或mRNA疫苗的血清转换。TNF抑制剂增加对多种病原体的易感性。JAK抑制剂干扰细胞因子信号通路，增加带状疱疹风险，并降低对SARS-CoV-2疫苗的血清转换率。
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疫苗反应的考量：免疫抑制治疗对疫苗反应的影响取决于靶向的通路、治疗持续时间以及与疫苗接种的相对时机。B细胞耗竭疗法对疫苗诱导的抗体反应影响尤为显著，但细胞免疫应答通常得以保留。联合治疗（如甲氨蝶呤联合生物制剂）可能进一步减弱疫苗反应。因此，在选择免疫时机时需慎重考虑，例如在抗CD20治疗前延迟接种或允许B细胞恢复，以最大化保护效果。
老年期的免疫脆弱性
老年人表现出对感染的显著脆弱性，特别是对新出现的、以前未遇过的疾病，其发病率和死亡率大幅增加。约45岁后，感染死亡率呈线性-对数模式增长。
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免疫系统的年龄相关变化：
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先天免疫：中性粒细胞过氧化物产生减少，巨噬细胞和DCs的吞噬功能降低，先天免疫受体信号传导减弱，抗原处理和共刺激分子表达减少，以及细胞因子产生减少。
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适应性免疫：初始T细胞和B细胞数量减少60%–80%，这些细胞对抗原刺激的原发性免疫反应（抗原特异性细胞百分比和数量）显著降低。然而，记忆应答如果在青年或成年期形成，通常能很好维持。T细胞和B细胞的效应分化能力减弱，导致T细胞多功能性（同时产生多种细胞因子）下降，B细胞抗体产生、类别转换和体细胞超突变减少。值得注意的是，这些缺陷并非初始T/B细胞固有，而是与细胞数量减少、初始免疫/炎症信号减弱以及次级淋巴器官老化支撑功能下降有关。
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细胞因子与“炎性衰老”：衰老伴随着促炎和抗炎细胞因子的广泛失调，呈现一种低水平、亚临床的慢性炎症状态，同时伤口愈合反应也失调，导致纤维化改变。
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疫苗反应：老年人对许多疫苗的反应欠佳，尤其是针对新抗原、需要初始T/B细胞进行de novo反应的疫苗。这表现为接种后抗体滴度降低和T细胞反应减弱。然而，通过增强疫苗的先天免疫激活（如添加佐剂）可以显著改善老年人对疫苗的反应，例如带状疱疹疫苗和SARS-CoV-2疫苗。
衰老与自身免疫在免疫脆弱性背景下的相互作用
衰老和自身免疫性疾病在免疫学上既有显著差异，又存在深层联系和相似之处。
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共享特征：两者都涉及免疫失调和持续升高的炎症水平。它们共享许多适应性免疫改变，例如TCR和BCR repertoire多样性降低、Treg细胞功能受损、衰老样T细胞和B细胞积累、线粒体功能受损以及ACAAs产生增加。这些共享特征可能导致对感染和疫苗的共同脆弱性。
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关键差异：AI DIS通常以针对自身抗原的免疫激活亢进为特征，而衰老则主要表现为针对新抗原的免疫反应下降。在细胞亚群变化上，例如Th17/Treg平衡，在特定AI DIS中偏向Th17，而在衰老中则报道不一。衰老伴随初始T/B细胞库的显著萎缩，这在AI DIS中并非普遍模式。
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因果联系：重要的是，证据表明免疫衰老可以驱动自身免疫。年龄相关的胸腺输出减少、线粒体功能受损、表观遗传改变、细胞衰老以及慢性炎症环境，都可能通过影响中枢耐受、改变T/B细胞分化、损害清除自身反应性细胞的能力等方式，促进自身免疫的发展或加重。
结论与展望
将老年人AI DIS患者作为IVP进行比较，揭示了对免疫脆弱性机制的深入见解。两者在适应性免疫上既有重叠又有分化的改变。免疫衰老不仅是功能下降，也可能是自身免疫的驱动因素。未来的研究需要整合临床结局与免疫表型分析，以区分疾病内在因素、治疗影响和年龄相关变化。开发能够克服或规避这些免疫缺陷的治疗和疫苗策略（如使用强效佐剂、优化接种时机、开发靶向衰老细胞的疗法），对于保护这些不断增长的脆弱人群至关重要。最终，理解这些共同的免疫通路将为针对多种IVP的广谱保护性干预措施开辟道路。
