《Journal of Neuroendocrinology》：Effects of gonadectomy on brain sex hormone levels and amyloid pathology in male and female AppNL-G-F and AppNL-F mice
编辑推荐：
本综述聚焦于系统性腺切除（GX）对两种阿尔茨海默病（AD）小鼠模型（AppNL-G-F与AppNL-F）认知功能与淀粉样蛋白（Aβ）病理的性别特异性影响。研究发现，在快速进展模型中，雌鼠GX影响微弱，而雄鼠GX反而能改善学习并减少海马Aβ沉积；在缓慢进展模型中，GX则恶化两性的病理。研究揭示了术后雌鼠脑内雌激素（E2）水平得以部分保留，而低睾酮水平可能与脑内IGF-1表达上调存在补偿性关联，为理解AD的性别差异提供了新视角。
3.1 在AppNL-G-F小鼠中，性腺切除术适度改善认知功能
研究人员在2.5月龄时对两种性别的AppNL-G-F小鼠进行双侧性腺切除术（GX），并在6月龄时评估其行为。在Y迷宫测试中，各组小鼠的空间工作记忆（以自发交替率衡量）未见差异，但AppNL-G-F小鼠总体表现出更少的入臂次数，表明其探索活动减少。在情境恐惧条件反射测试中，一个意外的发现是，AppNL-G-F小鼠在训练后24小时的情境A中表现出更多的僵直行为，而GX进一步增强了这种僵直，尤其在雄鼠中更为显著。在声音线索测试中，GX雄鼠的僵直行为也显著增加。这些结果提示，在AppNL-G-F雄性小鼠中，GX可能对联想学习缺陷具有保护作用，但在雌性中效果不明显。NL-G-F小鼠认知功能的影响。">
3.2 性腺切除术对AppNL-G-F雄鼠的淀粉样蛋白病理具有保护作用并促进星形胶质细胞增生
与行为学结果一致，病理学评估显示，GX雄鼠大脑皮层和海马区的淀粉样蛋白（Aβ）沉积显著减少，而GX对雌鼠的Aβ负荷几乎没有影响。同时，GX雄鼠海马区的小胶质细胞（Iba1阳性）增生减少，而GX雌鼠海马区的小胶质细胞略有增加。另一方面，GX导致了两性AppNL-G-F小鼠海马区的星形胶质细胞（GFAP阳性）显著增加，在雌鼠皮层中也观察到此效应。综上，GX尤其在AppNL-G-F雄鼠海马中表现出保护性效应，包括减少Aβ负荷和减轻小胶质细胞增生，但同时伴有星形胶质细胞增生的增加。NL-G-F小鼠脑内Aβ沉积、小胶质细胞和星形胶质细胞水平的变化。">
3.3 GX对AppNL-G-F小鼠脑内性激素水平及性激素信号的影响
激素检测发现，GX导致雌鼠血液循环中的雌激素（E2）水平急剧下降，但脑内E2水平的下降并不如此剧烈，表明在切除卵巢后，脑内仍能部分保留基础E2水平。雄鼠的E2水平总体很低，GX后其循环和脑内E2水平均未观察到变化。然而，GX后雄鼠血清和脑内的睾酮水平则降至检测限以下，提示在雄性小鼠大脑中可能不存在睾酮的从头合成。基因表达分析显示，GX并未导致类固醇生成关键基因Cyp11a1和Cyp19a1在脑中表达的重大变化。在海马区，雌激素受体ERβ（由Esr2编码）的表达在GX雌鼠中显著降低，而在GX雄鼠中则维持在较高水平。有趣的是，GX雄鼠海马中类胰岛素一号增长因子（Igf1）的表达强烈上调，提示IGF-1可能在雄性海马中对雄激素受体信号发挥补偿作用。NL-G-F小鼠血清和脑内E2、睾酮水平的变化，以及海马区相关基因的表达情况。">
3.4 性腺切除术影响雄性和雌性AppNL-F小鼠的空间记忆
在疾病进展更缓慢、更具临床相关性的AppNL-F模型中，研究人员在2.5月龄进行GX，并在18月龄评估。与AppNL-G-F模型不同，GX导致了两性AppNL-F小鼠Y迷宫自发交替率的显著降低，表明空间工作记忆受损。此外，只有GX雌鼠的入臂次数减少，显示探索活动降低。在情境恐惧条件反射测试中，只有GX雄鼠在情境A中的僵直行为减少。在声音线索测试中，GX雌鼠在有无声音刺激的情况下僵直行为均减少。这些结果表明，在AppNL-F模型中，GX对两性的空间工作记忆产生了负面影响，而对联想学习的影响则不那么明显。NL-F小鼠在GX后的行为学测试结果，揭示了其在Y迷宫和恐惧条件反射中的表现变化。">
3.5 性腺切除术加剧AppNL-F雄鼠和雌鼠的淀粉样蛋白病理，并对小胶质细胞和星形胶质细胞水平产生性别特异性影响
与AppNL-G-F模型相反，GX加剧了AppNL-F小鼠海马区的Aβ沉积。然而，与AppNL-G-F模型相似的是，GX雄鼠皮层和海马区的小胶质细胞数量相较于GX雌鼠有所减少。在星形胶质细胞方面，GX雌鼠海马区的星形胶质细胞水平增加，但在皮层中无此效应；而GX对雄鼠的星形胶质细胞水平无显著影响。这些数据揭示了显著的性别差异，GX对雄性小鼠小胶质细胞的影响比雌性更明显。NL-F小鼠的Aβ病理，并差异化地影响神经胶质细胞。">
3.6 GX对AppNL-F小鼠脑内性激素水平及性激素信号的影响
在18月龄的AppNL-F小鼠中，GX同样严重耗竭了雌鼠循环中的E2水平，但脑内仍保留了部分E2。值得注意的是，GX也降低了雄鼠循环和脑内的E2水平，同时将循环和脑内的睾酮水平降至检测限。这提示在衰老的雄鼠大脑中，一部分循环睾酮确实可以转化为E2，这一观点得到了GX雄鼠海马中Cyp19a1表达增加的支持。基因表达分析显示，全脑Cyp11a1 mRNA在AppNL-F小鼠中表达上调。在海马区，GX对Esr1表达无影响，但GX雌鼠的Esr2水平显著增加。此外，GX雄鼠海马Igf1表达上调，而GX雌鼠的Igf1表达则下调。NL-F小鼠在GX后性激素水平的深刻变化，以及海马区类固醇生成和信号相关基因的表达谱。">
4 讨论
本研究首次在两种AD小鼠模型中系统比较了GX对脑内性激素水平及AD病理的性别特异性影响。关键发现包括：在快速进展的AppNL-G-F模型中，早期切除性腺对雌鼠病理影响不大，且脑内能维持基础E2水平；而在缓慢进展的AppNL-F模型中，早期切除性腺则会恶化老年雌鼠的认知和Aβ病理。对于雄鼠，切除睾丸完全耗竭了脑内睾酮，在AppNL-G-F模型中观察到轻微积极效应（学习改善、Aβ减少、小胶质细胞增生减轻但星形胶质细胞增生增加），而在AppNL-F模型中则加剧了Aβ病理。
研究证实了大脑作为类固醇生成器官的能力，特别是在卵巢切除后，雌鼠脑内仍能保留约20%的E2水平。相反，睾丸切除后未在脑内检测到睾酮，但老年雄鼠脑中E2水平的下降提示循环睾酮可在脑中经芳香化酶转化为E2。研究还提出了一个有趣的补偿机制：低性激素水平可能诱导IGF-1表达，后者可通过促进雌激素受体磷酸化等方式，实现配体非依赖性的受体激活，这可能解释了GX雄鼠中观察到的某些保护性表现，尤其是与神经保护性ERβ的可能互动。
该研究也存在一些局限性，例如与野生型小鼠相比，认知行为学差异较温和；未对野生型小鼠进行GX作为完全对照；以及年龄因素可能干扰了行为测试结果等。尽管如此，这项描述性研究为理解系统性激素缺失如何影响脑内激素稳态和AD病理提供了重要的新见解，特别是加深了对女性更年期与AD风险关联以及AD性别差异背后机制的认识。
