《Journal of Neurochemistry》：Prefrontal Cortex Dysfunction as a Precipitating Factor for Schizophrenia and Depression
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这是一篇深入探讨前额叶皮层（PFC）在应激调控、神经发育及精神疾病发生中关键作用的综述。文章系统阐述了青春期PFC如何通过GABA能中间神经元（特别是PV细胞）、多巴胺（DA）能等系统的精细化成熟，建立起适应性的兴奋-抑制（E/I）平衡，从而对杏仁核、海马等皮层下结构实现自上而下的调控。作者指出，青春期发育中断或应激导致的PFC功能失调，会破坏其对杏仁核的抑制，并通过特定神经环路机制，分别诱发与抑郁症（如杏仁核过度兴奋、VTA多巴胺能活性低下）和精神分裂症（如腹侧海马PV中间神经元丢失、VTA多巴胺能活性亢进）相关的病理状态。理解PFC功能失调作为共享的诱发因素，为精神疾病的早期干预提供了关键的神经环路见解。
引言
前额叶皮层（Prefrontal Cortex, PFC）是大脑中负责调控高级执行功能（如决策、工作记忆、注意力）和整合情绪反应的关键结构。它通过向皮层下广泛的脑区（如杏仁核、海马）发出投射，在应激反应中扮演“刹车”角色，对情绪和生理反应施加自上而下的控制。在正常情况下，PFC能够有效抑制杏仁核的过度激活，从而限制应激反应的强度和持续时间，帮助个体实现适应性应对。然而，PFC的成熟过程漫长，直到成年期才最终完成，这使得青春期大脑的PFC对环境“伤害”（尤其是应激）高度敏感。此时发生的突触修剪、GABA能中间神经元成熟、多巴胺能信号传导的精细化等协同事件，共同奠定了PFC功能所必需的兴奋-抑制平衡。若此发育过程遭到破坏，PFC功能受损，其对应激的调控能力便会减弱。这种失控的应激反应，被认为是诱发重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）和精神分裂症（Schizophrenia）等重大精神疾病的关键前期因素。因此，探究应激与PFC活动/成熟之间的相互作用，以及这种相互作用如何导向适应性或适应不良的结果，对于疾病的早期干预和预防至关重要。
青春期PFC的神经发育
PFC是大脑中最后成熟的区域之一。在人类中，其灰质体积在整个青春期持续增加，白质含量从童年期开始并延续至成年期不断增加。PFC内的神经元在胚胎期开始分化，其突触发生始于胚胎期，并在儿童早期达到顶峰（人类1-3岁，啮齿类动物出生后第15-30天）。关键的“修剪”过程则广泛发生于青春期（人类10-20岁，啮齿类动物30-40天），在此过程中，不必要的突触被清除，从而塑造PFC的功能连接。这种延迟的神经发育影响了PFC对应激反应的调控能力。研究表明，青春期大鼠对应激的有害效应比成年大鼠敏感得多，其对应激的夸张反应与成年PFC受损的大鼠类似。因此，尽管青春期是一个可塑性极强、学习有效应对环境的关键阶段，同时也是对应激创伤高度脆弱的时期。
PFC的发育很可能受到来自其他成熟更早的皮层下结构信号的影响。例如，杏仁核的神经纤维在大鼠出生后第12-16天左右已在PFC形成双层模式，并持续增加至成年。来自杏仁核的输入既投向锥体神经元，也投向GABA能中间神经元。已知从杏仁核到PFC的输入在其兴奋性乃至成熟过程中发挥作用。杏仁核到PFC通路的突触可塑性在大鼠出生后第30天达到成年水平。因此，在青春期早期，杏仁核可能是调节PFC兴奋性的主要输入来源。在啮齿动物中，基底外侧杏仁核（Basolateral Amygdala, BLA）到内侧前额叶皮层（medial PFC, mPFC）的输入在生命早期（约出生后第13-30天）就已出现。研究表明，青春期应激暴露会加速BLA与PFC之间的连接，这与应激后短期内BLA的过度兴奋相关。因此，PFC的成熟可能直接或间接地受到皮层下活动和外部因素的影响。
PFC成熟的一个核心特征是抑制性GABA能神经环路的发育，尤其是在青春期发生的大量成熟过程。GABA是建立高阶认知功能所需兴奋-抑制平衡的关键组成部分。其中，表达小清蛋白（Parvalbumin, PV）的中间神经元在此过程中尤为重要，因为其表达水平在青春期显著增加。PV中间神经元是快速放电的中间神经元，负责调节锥体神经元活动的时序和同步性。PV表达及其快速放电特性在出生后第45至55天之间显著增加。PV中间神经元比其他中间神经元群体成熟得相对较晚，其功能的稳定和成熟与神经元周围网络（Perineuronal Nets, PNNs）的出现密切相关。PNNs是包裹PV细胞的特殊细胞外基质结构，用于锁定可塑性并保护其免受损伤，大约在出生后第35-50天发育。PV中间神经元及其PNNs的成熟被认为是皮质可塑性关键期关闭的标志。PV兴奋性降低被认为会导致PFC功能障碍。
多巴胺能投射在生命早期（啮齿动物为胚胎期，人类为出生后数周）通过腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area, VTA）的内侧部开始靶向皮层区域。多巴胺能神经支配持续增加直至成年。然而，正是在青春期，多巴胺能纤维的组织和密度、以及多巴胺受体结合出现了显著激增。PFC中多巴胺能传递的成熟与行为灵活性、注意力、动机和认知过程的进化并行。已知多巴胺能通路缺陷会导致多种精神疾病。多巴胺对PFC活动的影响具有年龄依赖性，这是由于多巴胺系统在青春期的延长发育所致。具体而言，PFC中1型多巴胺受体在成年期通过NMDA和突触后钙离子募集诱导锥体神经元的持续去极化平台，这种效应在出生后第45天出现。因此，较晚出现的D1受体表达在促进NMDA传递和形成成年表型中扮演重要角色。有趣的是，D1受体在促进GABA能传递方面具有类似效应，并且是青春期早期（出生后第15-35天）PFC中多巴胺介导抑制的主要调节者。而抑制性多巴胺受体，如D2和D4受体，介导的对GABA能传递的兴奋作用仅在青春期后期（约出生后第50天）才在PFC出现。因此，多巴胺在促进GABA能传递方面的成年作用只有在青春期后期D1和D2受体均在PFC表达时才能实现。多巴胺输入在应激调节中扮演主要调节角色。在成年期，应激已知会激活中脑皮层多巴胺系统，从而通过D1兴奋锥体神经元和D2抑制中间神经元导致PFC激活。这种激活反过来通过抑制杏仁核活动来抑制应激反应。因此，当多巴胺输入不成熟或受损时，PFC限制应激反应的能力就会受损。结果，在生命早期，GABA机制无法调节PFC内的兴奋性驱动，会进一步加剧PFC对“伤害”的脆弱性。
PFC中其他形式的神经传递，如血清素能、去甲肾上腺素能和胆碱能信号，也在青春期成熟。血清素能和去甲肾上腺素能投射在生命早期就发生到PFC，被认为在神经元增殖、迁移和分化中发挥作用。去甲肾上腺素能系统也被认为在PFC的多巴胺能投射发育中发挥作用，因为该区域多巴胺转运体水平低，去甲肾上腺素转运体可能提供了多巴胺的再摄取机制。去甲肾上腺素能传递在神经发育期间对PFC中的GABA信号也似乎很重要。乙酰胆碱已被证明在出生后第一周支配啮齿动物的前边缘前额叶皮层，特异性靶向GABA能中间神经元。胆碱能信号似乎也影响PFC和海马之间功能性相互作用的发展，这表明这些输入可能有助于前额叶-海马网络协调活动的出现。因此，这些特定的神经递质可能在为多巴胺能和GABA能系统提供支持和输入方面扮演关键角色。
PFC功能障碍在抑郁症中的作用
重度抑郁症和精神分裂症是衰弱性疾病，共享多种神经生物学机制。重度抑郁症的特征是持续抑郁情绪、快感缺乏、动机缺乏和疲劳等多种症状，持续2周或更长时间。PFC功能障碍在抑郁症个体中已有报道，而应激是可能诱发抑郁症发作的重要外部因素。在临床前研究中，用于研究抑郁症相关症状的动物模型通常使用应激（包括身体、情绪和心理社会应激）作为诱发因素，导致与人类抑郁症一致的行为和神经生物学功能障碍。mPFC是调节应激的关键脑区。因此，mPFC无法控制或限制对应激条件的反应可能代表了抑郁症发展的一个因素。
mPFC调节杏仁核活动的能力可能是抑郁症出现的关键环路基础。杏仁核过度兴奋和对负性效价刺激的过度反应是抑郁症的另一个神经生物学特征。在人类中，已知背侧前扣带回皮层在威胁减轻后会减弱杏仁核介导的情绪反应。事实上，这种功能障碍与抑郁症患者的杏仁核过度活跃有关。据报道，具有抑郁症认知易感性的个体存在dACC激活不足，导致对情绪刺激的杏仁核异常激活。啮齿动物的前边缘前额叶皮层靶向BLA的GABA能神经元，这会降低杏仁核对应激的反应性。这些数据表明PFC-杏仁核通路参与了抑郁症患者的神经生物学变化，并且PFC功能障碍可能对杏仁核对应激的反应性产生负面影响，进而导致适应不良行为。
除了抑郁症及其动物模型中dACC和前边缘前额叶皮层明显的功能减退外，还存在下边缘前额叶皮层/膝下前扣带回皮层的功能障碍。下边缘前额叶皮层向BLA发出兴奋性投射，这被认为介导了焦虑样行为。啮齿动物的下边缘前额叶皮层和人类的膝下前扣带回在抑郁症模型/人类抑郁症中表现出活动增加的模式。这种过度活跃被认为是由膝下前扣带回抑制性控制降低引起的，这可能是由GABA能中间神经元表达和功能减少所致。事实上，患有重度抑郁症的青少年该区域的GABA水平降低，这与快感缺乏评分相关。与应激反应中PFC损伤相关的一种功能障碍是含有生长抑素的GABA能中间神经元。这种局部GABA能环路的破坏被认为是下边缘前额叶皮层过度活跃的基础，这会导致对抑郁症的易感性。因此，抑郁症中与PFC相关的环路机制被认为是前边缘前额叶皮层功能减退和下边缘前额叶皮层功能亢进共同作为杏仁核过度激活的诱发因素。
PFC功能障碍也与抑郁症的认知障碍有关。膝下前扣带回通过情绪失调导致认知缺陷。它对负性效价刺激表现出高度的反应性，同时对正性效价刺激的反应性减弱，这与在抑郁症患者中观察到的情况相似。膝下前扣带回过度活跃已知会破坏情绪和认知处理之间的平衡，因为该区域与默认模式网络有很强的连接。在抑郁症中，膝下前扣带回与后默认模式网络（如后扣带回皮层）表现出低连接性。这种低连接性与适应不良的沉思有关。dACC的功能障碍似乎通过破坏认知调节和行为泛化导致认知缺陷。在抑郁症中，dACC与涉及认知控制的区域连接性降低，并且在执行功能任务期间激活不足。背外侧PFC-dACC-膝下前扣带回环路似乎整合了认知和情绪。dACC接收来自深层背外侧PFC的输入，并投射到大部分膝下前扣带回层。它被认为通过小清蛋白抑制性神经元减少膝下前扣带回的输出。这条通路允许认知控制区域灵活调节情绪输出，其破坏可能解释了抑郁症中认知缺陷和情绪失调的同时发生。因此，调节情绪状态的PFC环路似乎在抑郁症观察到的认知障碍中扮演关键角色。
与抑郁症相关的另一个重要行为领域是动机缺乏状态，如快感缺乏和绝望感，这与多巴胺系统活性降低有关。例如，习得性无助、慢性轻度应激和冷应激等用于研究抑郁症的动物模型显示，就VTA多巴胺神经元活性而言，处于低多巴胺能状态。此外，抑制VTA多巴胺神经元活性会诱导抑郁样表型。VTA中的低多巴胺能状态被认为是由BLA到腹侧苍白球的兴奋性输出增加所驱动，因为BLA直接输入到腹侧苍白球。另一个与动机缺乏状态相关的通路是腹侧海马与伏隔核的连接性。该通路长时程增强可塑性的破坏与快感缺乏和绝望行为有关。海马-伏隔核连接性的破坏可能源于下边缘前额叶皮层通过丘脑连结核的参与，丘脑连结核是连接PFC与海马的关键中继站。事实上，抑制连结核可以部分恢复重复应激后受损的腹侧海马和伏隔核可塑性，而已知重复应激会诱导低多巴胺能状态。此外，连结核失活能够逆转VTA中多巴胺活性的降低，并减轻强迫游泳测试中的绝望行为。因此，抑郁症背景下的低多巴胺能状态可能是VTA上游环路广泛功能障碍的结果。
抑郁症动物模型中多巴胺神经元的活性与投射到mPFC、杏仁核和奖赏相关伏隔核壳的VTA内侧和中央部分活性降低相关。相反，投射到伏隔核核心和联合纹状体的VTA外侧部多巴胺神经元，与精神分裂症的神经病理学联系更密切。因此，VTA内侧和中央部分多巴胺功能的失调被认为会导致动机缺乏和快感缺乏状态。此外，我们实验室先前的研究表明，前边缘前额叶皮层和下边缘前额叶皮层在调节VTA多巴胺活性方面具有相反的作用。失活前边缘前额叶皮层会减少VTA中活跃的多巴胺神经元数量。有趣的是，失活下边缘前额叶皮层会增加VTA多巴胺活性，而激活则会降低其活性。下边缘前额叶皮层的实验性激活与抑郁症动物模型中观察到的VTA低多巴胺能状态一致。此外，由下边缘前额叶皮层失活驱动的多巴胺活性增加是由腹侧海马下托介导的，而下边缘前额叶皮层激活后VTA多巴胺活性降低则由BLA调节。因此，下边缘前额叶皮层对杏仁核的调节似乎是抑郁症的核心节点。前边缘前额叶皮层无法降低杏仁核活性和下边缘前额叶皮层过度兴奋驱动杏仁核过度兴奋的共同作用，已知会导致抑郁症模型中的低多巴胺能状态和行为负性情感。
PFC内预先存在的神经发育脆弱性控制逆境的能力，也被认为是动机缺乏行为的基础。我们之前已经证明，青春期前边缘前额叶皮层损伤会增加成年后对无助感和低多巴胺能状态的易感性。我们将此归因于青春期前边缘前额叶皮层无法调节杏仁核功能，导致成年后对动机缺乏状态的易感性增加。这与青春期是PFC与其他脑区建立最佳连接的关键时期的观点一致。此外，我们还观察到，前边缘前额叶皮层损伤增加后续对无助感易感性的效应仅限于青春期，因为成年期前边缘前额叶皮层损伤不会影响对这种状况的易感性。发育期间预先存在的PFC功能障碍可能是遗传和环境因素相互作用的结果，这可能导致由于不受调节的应激反应而患病。例如，产前和围产期逆境会破坏PFC发育，这将使个体容易受到后来PFC不受调节的应激反应的影响。遗传风险也可能与早期PFC功能障碍有关，这与树突重塑相关基因的证据一致，以及由基因环境相互作用介导的表观遗传机制。因此，我们提出，这种预先存在的PFC脆弱性源于遗传和环境因素的结合，基因不一定会导致疾病，而是使个体对环境的有害效应易感。
前面的讨论表明，mPFC无法调节应激将使个体在成年后更容易患抑郁症。然而，当前边缘前额叶皮层损伤与青春期应激源结合时，成年后的病理生理结果与精神分裂症更密切相关。我们已经证明，在出生后第31-40天期间，前边缘前额叶皮层受损的青春期大鼠暴露于轻度应激条件，在成年后表现出投射到联合纹状体的VTA外侧部多巴胺活性增加、焦虑、认知缺陷和苯丙胺诱导的运动过度。这些效应与在同一青春期暴露于更强烈的应激方案但无前边缘前额叶皮层损伤的效果相似。我们认为，前边缘前额叶皮层的神经发育功能障碍阻止了环路有效管理较温和的应激条件，导致对环路产生显著影响，这反映了更强烈逆境的影响。然而，如果仅进行前边缘前额叶皮层损伤，动物不会表现出这些与精神分裂症更相关的领域变化；相反，它在成年后更容易患抑郁症。因此，神经发育期间预先存在的PFC功能障碍应会增加对精神疾病的易感性。此期间的环境因素很可能决定了后来的结果。在任何一种情况下，前边缘前额叶皮层功能障碍似乎都是不同神经病理状况的诱发因素，尤其是在青春期。
如前所述，抑郁症和精神分裂症具有家族聚集性并共享遗传易感性。事实上，PFC的神经发育功能障碍似乎是这些疾病共有的机制。尽管不同的PFC环路和系统可能促成特定疾病的出现，但我们认为PFC活动最重要的影响在于其整体调节应激反应的能力。当这种调节功能受损时，失调的应激反应会影响皮层下区域。这些区域，根据其神经发育轨迹，可能经历与特定疾病相关的不同改变。例如，青春期过度应激可能导致杏仁核过度激活，进而通过杏仁核-海马PV投射的过度驱动，导致海马PV中间神经元丢失。相比之下，不伴随广泛应激暴露的PFC功能障碍可能不会触发这种严重的事件级联。相反，它可能使系统容易受到较温和的环境应激源的影响，随着时间的推移，这些应激源会产生与抑郁症更密切相关的改变。在这种情况下，参与情绪调节的皮层下区域，如杏仁核，可能受到影响，而不会对仍在发育的结构（如腹侧海马）造成不可逆转的损伤。
PFC功能障碍在精神分裂症中的作用
