孕产妇肥胖会引发由激活蛋白1（Activator Protein 1）介导的炎症反应，从而影响胚胎的神经发生（即神经细胞的生成与发育）

《The Journal of Physiology》：Maternal obesity induces activator protein 1-mediated inflammatory response to impair embryonic neurogenesis

母体肥胖通过炎症信号通路抑制早期胚胎神经发生，单细胞测序和ATAC测序显示AP-1结合位点上调及炎症因子表达增强，体外验证TNF-α直接抑制神经前体分化相关基因。

　　

摘要

母亲肥胖（Maternal Obesity, MO）是一个日益严重的全球性问题，它对胎儿的神经发育和后代的长期神经系统功能构成重大风险，但其背后的分子机制尚未明确。为了解决这一问题，研究人员让雌性小鼠分别摄入对照组饮食或高脂肪饮食（High-Fat Diet, HFD）两个月以诱发肥胖，并在整个孕期保持相同的饮食方案。在胚胎发育至E11.5和E13.5阶段时采集样本。单细胞RNA测序结果显示，肥胖母亲的胚胎中神经元和神经前体细胞的比例较低。通过基因本体论（Gene Ontology）分析进一步证实，神经发生（neurogenesis）、神经系统发育以及突触组织相关通路的表达均受到抑制。关键的神经发生相关转录因子（如Neurod1、Neurog2和Ascl1）在肥胖胚胎中的表达降低，同时炎症标志物（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和Cxcl2）以及炎症信号传导因子（如Fos、Jun和Jund）的表达增加。单细胞ATAC测序发现，激活蛋白1（AP-1）在Tnf和Cd68基因的启动子区域具有结合位点，肥胖状态增强了AP-1转录因子的活性，并提高了Tnfa和Cd68基因所在染色质的可及性。此外，TNF-α处理会抑制Neurod1和Neurog2的表达，表明炎症信号传导与神经发生受损之间存在直接关联。我们的研究结果表明，母亲肥胖会创造一个促炎环境，从而干扰早期胚胎发育过程中的神经发生，为理解肥胖母亲所生育后代的神经发育障碍提供了新的见解。

关键要点

• 母亲肥胖会抑制早期胚胎的神经发生。
• 单细胞RNA测序（scRNA-seq）显示肥胖胚胎中的神经发生细胞和神经发生相关因子数量减少。
• 母亲肥胖会增加激活蛋白1（AP-1）在炎症基因启动子区域的转录活性。
• 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的炎症会抑制Neurod1和Neurog2的表达，从而在体外抑制神经发生。

数据可用性声明

本研究的数据可在基因表达组数据库（Gene Expression Omnibus, GEO）中找到，访问号为GSE278631，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE278631。