(4E,6Z,10Z)-十六-4,6,10-三烯基乙酸、(4E,6E,10Z)-十六-4,6,10-三烯基乙酸及其相应醇类的合成——这些物质是荔枝果蛀虫Conopomorpha sinensis Bradley的性信息素成分

高效合成荔枝果蛀蛾信息素关键酯及醇类化合物，采用单酯化、Saegusa氧化及Wittig反应构建共轭双键体系，实现总产率39.8%和18.3%。

　　

作者：全 Zhu | 张永刚 | 叶阳光 | 陶云海

单位：云南大学化学科学与技术学院，中国昆明 650091

摘要

本文描述了一种高效且简洁的合成方法，用于制备（4E,6Z,10Z）-十六-4,6,10-三烯-1-基乙酸酯（1a）和（4E,6E,10Z）-十六-4,6,10-三烯-1-基乙酸酯（2a）及其相应的醇类，这些化合物是荔枝果蛀虫（Conopomorpha sinensis Bradley）的信息素成分。合成过程始于市售原料。首先将戊烷-1,5-二醇进行单酯化，然后经过氧化、Wittig反应和Saegusa氧化得到（E）-6-氧代己-4-烯-1-基乙酸酯（22）；接着将其与（Z）-癸-4-烯-1-基三苯基膦碘化物制备的活性中间体反应，生成乙酸酯1a。随后，将烯醛22与（4-乙酰氧基丁基）三苯基膦碘化物制备的活性中间体进行Wittig反应并发生异构化，得到（4E,6E）-10-氧代十二-4,6-二烯-1-基二乙酸酯（25），从而建立了乙酸酯2a中的4E,6E共轭双键。通过另一次Wittig反应实现了乙酸酯2a中10Z双键的立体选择性生成。从戊烷-1,5-二醇出发，两种乙酸酯的总产率分别为39.8%和18.3%，两种醇类的总产率分别为37.4%和17.4%。文中还详细探讨了关键的Saegusa氧化和Wittig反应过程。

引言

荔枝果蛀虫（Conopomorpha sinensis Bradley，鳞翅目：Gracillariidae）是中国岭南地区、东南亚、印度和尼泊尔广泛分布的重要害虫，其幼虫以荔枝和龙眼的果实、枝条和花朵为食，尤其偏好果实。该害虫在果实生长阶段数量激增，严重影响荔枝和龙眼的果实品质，给荔枝及龙眼产业造成巨大经济损失。因此，它已成为东南亚和中国南部荔枝及龙眼产业最具破坏性的害虫。[1][2] 由于该害虫的地域分布特性、特殊的生物学习性以及实验室饲养的难度，人们对它的了解非常有限，这限制了针对该害虫的综合害虫管理（IPM）的发展。在2002年之前的文献中，该害虫曾被记录为Acrocercops cramerella或Conopomorpha cramerella Snellen，[1][2]，导致其生物学特性存在混淆，后来才重新分类为Conopomorpha sinensis Bradley。目前对该害虫的管理主要依赖于化学防治，但由于其寡食性和蛀食习性、隐蔽的取食行为以及世代重叠等问题，化学防治的效果有限。[3][4][5] 近年来，关于荔枝果蛀虫的生物学特性研究取得了显著进展，昆虫信息素技术成为控制该害虫的新方法。[6]林[7]和杜[8]报告称，其信息素成分包括（4E,6Z,10Z）-十六-4,6,10-三烯-1-基乙酸酯（1a）、（4E,6E,10Z）-十六-4,6,10-三烯-1-基乙酸酯（2a）以及相应的醇类1b和2b（图1）。林使用含有其性信息素的诱捕器在田间进行防治，取得了良好的效果。[9]因此，开发这些信息素的合成方法受到了越来越多的关注。 1985年，Beevor等人首次鉴定出这些化合物是可可豆蛀虫（Conopomorpha cramerella）的信息素，并采用了一种漫长且非立体选择性的合成路线。[10]1992年，Yen等人报道了一种更简短的合成方法，共八步，总产率为32%。[11]后来Pereira和Cabezas报道了一种新的合成方法，通过1,3-二锂丙炔（3）与丙炔氯（4）的反应生成1,5-二炔（5），进而制备了三烯醇1b（方案1a）。[12]2017年，我们报道了三烯醇1b和2b的立体选择性合成方法，总产率分别为30%和27%。[13]（E,Z）-或（E,E）-共轭双键的立体选择性形成依赖于Sonogashira偶联和立体选择性氢化反应（方案1b）。2018年，杜等人提出了一种基于炔烃策略的合成路线。[8]THP保护的4-戊炔-1-醇（13）分别与Z-和E-二氯乙烯在Pd催化剂作用下偶联，生成炔烃14和15；随后分别与适当的格氏试剂在Fe催化剂作用下偶联，得到炔烃16和17。炔烃16和17经过水解和E-氢化，分别得到三烯醇1b和2b，再经过酯化反应生成乙酸酯1a和2a（方案1c）。所有已报道的合成方法均基于炔烃策略，通过LiAlH4还原三键并氢化三键来形成E-或Z-双键，唯一的区别在于碳链单元的组合不同。然而，炔烃的制备过程通常存在试剂昂贵、危险以及条件苛刻等问题，严重限制了其实际应用。因此，从易获得的原料出发，开发高效且经济的合成方法具有重要意义。 最近，我们报道了一种高效实用的Pd(II)/Cu(OAc)2催化剂体系，在无配体和水相条件下进行Saegusa氧化，催化剂用量为极低水平（500 ppm），并以欧洲葡萄蛾的性信息素（7E,9Z）-7,9-十二二烯-1-基乙酸酯的制备为例验证了该体系的实用性。[14]在此研究中，我们使用Pd(II)/Cu(OAc)2催化剂体系制备了关键中间体（E）-6-氧代己-4-烯-1-基乙酸酯（22），并进一步实现了信息素1a/1b和2a/2b的高效实用合成（方案2），成功克服了已有方法的主要局限性，且易于放大生产。

结果与讨论

合成过程从戊烷-1,5-二醇（18）开始，在离子交换树脂的催化作用下与乙酸乙酯反应，于80°C条件下得到5-羟基戊基乙酸酯（19），产率为75%。生成的二酯可以在后续步骤中轻易去除，剩余的18可通过水洗去除，从而将单酯化反应顺利放大到公斤级别。乙酸酯19在室温下使用（bpy）Cu(I)/TEMPO催化剂体系与O2氧化。

结论

总结来说，本文从市售原料出发，高效且简洁地合成了荔枝果蛀虫的信息素成分（4E,6Z,10Z）-十六-4,6,10-三烯-1-基乙酸酯（1a）和（4E,6E,10Z）-十六-4,6,10-三烯-1-基乙酸酯（2a）及其相应的醇类。首先将戊烷-1,5-二醇进行单酯化，然后经过氧化、Wittig反应和Saegusa氧化得到（E）-6-氧代己-4-烯-1-基乙酸酯（22）；随后将烯醛22与活性中间体进行Wittig反应，从而完成了整个合成过程。

作者贡献声明

张永刚：负责实验研究。 全 Zhu：负责实验研究。 陶云海：负责写作、审稿与编辑、初稿撰写以及项目统筹和概念构思。 叶阳光：负责实验研究。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：81460525）和云南省应用基础研究项目（项目编号：2014FB117）的资助。