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卵巢扭转-松解损伤中VP的抗炎抗氧化保护作用及机制研究。摘要：采用大鼠模型评估VP对卵巢缺血再灌注损伤的保护作用，结果显示VP显著降低氧化应激指标（MDA升高、SOD和GSH-Px活性下降）及炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平，同时抑制凋亡相关基因（p53、BAX、Caspase-3）表达，上调抗凋亡基因（BCL-2）和SIRT1表达，证实VP通过抗氧化和抗炎机制减轻卵巢损伤。
汉尼·A·埃尔卡塔维（Hany A. Elkattawy）、希玛·哈杜德（Shimaa Hadhoud）、拉尼娅·纳吉布（Rania Naguib）、阿米拉·莫克塔尔·戈布兰（Amira Mokhtar Gobran）、埃斯拉姆·卡马尔·法赫米（Eslam Kamal Fahmy）、努拉·穆斯塔法·穆罕默德（Noura Mostafa Mohamed）、纳赛尔·A·埃尔萨维（Naser A El Sawy）、娜达·穆罕默德·穆罕默德·苏莱曼（Nada Mohamed Mohamed Soliman）、萨哈尔·K·阿里（Sahar K. Ali）
沙特阿拉伯利雅得阿尔马法拉大学（AlMaarefa University）医学院基础医学科学系，邮编13713
摘要
背景
卵巢扭转是一种严重的急症，可能导致女性不孕。抗利尿激素（Vasopressin，简称VP）是一种强效的血管收缩剂，同时具有潜在的抗炎作用。
目的
本研究旨在评估VP给药对大鼠卵巢扭转-复位过程中所造成的损伤的保护作用。
材料与方法
24只成熟的雌性白化Wistar大鼠被随机分为四组（每组6只）：第1组（对照组），第2组（假手术组，仅进行手术但不进行扭转-复位），第3组（扭转-复位手术组但不给予治疗），第4组（扭转-复位手术组并给予VP）。手术前15分钟通过尾静脉给予VP（0.1 μg/kg），随后每天两次，持续15天。治疗结束后，对大鼠实施安乐死，并使用商业试剂盒检测生化指标。检测了丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平。此外，通过实时PCR技术检测了卵巢组织中p53、BAX、BCL-2、Caspase-3和SERCA2a的mRNA水平，以及SIRT1和NF-κB的表达情况。采用苏木精-伊红（H&E）染色和Masson三色染色法观察卵巢的组织学变化。
结果
卵巢扭转-复位会导致氧化应激，增加MDA的产生，同时降低GSH-Px和SOD的活性。卵巢组织中IL-1β、IL-6、TNF-α和NF-κB的水平升高，BAX、p53和Caspase-3的mRNA表达增加，而BCL-2的表达降低，表明炎症和细胞凋亡活性增强。结果表明，给予VP（0.1 μg/kg）可以减轻这些氧化损伤、炎症和程序性细胞死亡，这得益于其抗氧化和抗炎作用。
结论
研究表明，抗利尿激素（VP）可能在减轻大鼠卵巢扭转-复位后的组织病理变化、炎症反应和氧化应激方面具有潜在的保护作用。因此，VP可能是治疗卵巢缺血-再灌注损伤的一种潜在治疗选择。
引言
卵巢扭转是一种严重且痛苦的急症，大约2-3%的女性会受到影响，主要发生在生育年龄（29-34岁）（Tasset等人，2019年）。当卵巢和输卵管围绕其支持的漏斗骨盆韧带扭转时，就会发生这种情况（Hortu等人，2019年）。通常由卵巢肿块引起，这种肿块使附件增大并使其不稳定（Murali和El Hayek，2021年）。扭转最初会通过压迫影响静脉和淋巴引流，导致充血，并可能迅速阻断动脉血流（Ilgen等人，2020年）。缺血-再灌注损伤的迅速发展会显著增加附件坏死的风险，因此需要快速诊断和及时治疗以保护生育能力（Mandelbaum等人，2020年）。
在缺血期间，ATP水平下降，触发无氧糖酵解（?ahin等人，2020年）。这会停止钠-钾泵的运作，导致水分积聚和肿胀（?zk?d?k等人，2018年）。持续的缺血会导致不可逆的损伤、线粒体肿胀和细胞死亡（Koka等人，2020年）。卵巢扭转是一种需要立即复位的急症（Spinelli等人，2023年）。再灌注会产生活性氧（ROS），包括羟基自由基、H?O?和超氧化物，这些物质会损害细胞膜和蛋白质，可能导致细胞死亡（Shitaw等人，2025年）。ROS还会导致脂质过氧化，产生丙二醛（MDA）和4,5-长五聚体蛋白-3（PTX3），这两种物质是卵巢缺血-再灌注损伤的炎症标志物（Yilmaz等人，2023年）。目前卵巢扭转的临床管理重点是迅速进行手术复位并保护卵巢组织。然而，这种标准治疗并未直接解决引发氧化应激、炎症和卵泡丢失的下游缺血-再灌注级联反应，因此有必要探索辅助的细胞保护药物策略以改善长期的卵巢功能（Micó-Carnero等人，2022年）。抗炎剂和抗氧化剂（如白藜芦醇、L-肉碱、二甲双胍和催产素）等治疗方法可能有助于防止再灌注损伤（Kuyucu等人，2024年）。
抗利尿激素（VP），也称为精氨酸抗利尿激素（AVP）或抗利尿激素（ADH），仅存在于哺乳动物体内。它由Vincent du Vigneaud及其同事于1953年首次分离和合成，并因此获得了1955年的诺贝尔奖（Glava?等人，2022年）。VP由前体物质前抗利尿激素（preprovasopressin）组成，其中包括抗利尿激素、神经生理素II（neurophysin II）和copeptin。这种前体储存在神经分泌囊泡中，并被运输到神经垂体的神经末梢（Yoshimura等人，2021年）。VP与V1a、V1b、V2等G蛋白偶联受体以及催产素受体相互作用。尽管序列高度同源，但这些受体在功能上存在显著差异（Wang等人，2021年）。
VP在临床中起着关键作用，它维持渗透压平衡、调节血压、保持钠平衡并支持肾脏功能（Cuzzo等人，2025年）。它还可能通过多种机制发挥抗炎作用，具体来说，其对V2受体的作用可以通过阻断NF-κB等关键通路来抑制炎症，从而降低IL-6和TNF-α等炎症细胞因子的水平（Park等人，2015年）。证据表明，VP可以在败血症模型中减少炎症，尤其是在肺部和肾脏中（Park等人，2015年）。它似乎还能影响细胞因子活性、神经免疫和其他免疫反应，其受体存在于多种细胞类型上，包括免疫细胞（Schill等人，2024年）。
本研究旨在确定VP是否能够有效减少大鼠卵巢扭转-复位（TD）模型中的卵巢损伤。我们假设VP给药可以降低促炎反应，减轻氧化损伤，同时保持内源性抗氧化酶的活性，从而减少整体卵巢损伤。如果得到证实，这些效果将支持VP作为限制附件扭转情况下卵巢缺血-再灌注损伤的有希望的治疗选择。
实验动物
24只成熟的雌性白化Wistar大鼠参与了实验，体重在220-250克之间。所有动物均按照美国国家研究委员会关于实验室动物护理和使用的指南进行饲养。实验期间，动物被安置在温度为21±2°C、湿度为55%-65%的标准塑料笼子里，它们有12小时的光照-黑暗周期，并可以自由获取标准大鼠饲料和自来水（Mohamad等人，2020年）。所有实验程序均获得了相关机构的批准。
血清抗氧化酶和脂质过氧化标志物
与对照组（第1组）和假手术组（第2组）相比，第3组（TD组）的血清超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性显著降低（p < 0.001）。相比之下，第4组（VP组）的SOD和GSH-Px活性显著升高（p < 0.05）（表2）。TD组的血清丙二醛（MDA）水平显著高于对照组和假手术组。讨论
如果未能及早发现并及时治疗，卵巢扭转-复位可能导致不孕（Stefanie等人，2024年）。手术复位旨在保护卵巢，但可能会引起再灌注损伤，此时氧气再灌注会激活中性粒细胞，释放ROS和细胞因子，从而损害细胞（Choi等人，2023年；Bayir等人，2012年）。目前卵巢扭转的标准治疗是紧急手术复位和保守的附件保护，尽管如此……
研究局限性
在研究中，物种、疾病模型、剂量和受体选择性的显著差异使得直接比较变得困难，也削弱了荟萃分析的可靠性。本研究存在受体机制数据的缺乏以及急性效应与慢性效应之间的差异。建议使用选择性受体配体来区分V1a、V1b和V2受体在急性和慢性炎症条件下的作用。
结论与未来方向
总体而言，当前实验提供了证据，证明VP给药可以通过抗炎和抗氧化机制减轻卵巢扭转-复位后的损伤。总体而言，该研究证实VP可以将高氧化、高细胞因子、促凋亡的环境转变为生物学和组织学上可挽救的卵巢状态。未来需要开展机制研究，测试选择性的VP受体激动剂和拮抗剂的作用。
伦理批准声明
实验遵循美国国立卫生研究院关于实验室动物护理和使用的指南、英国《动物（科学程序）法》以及ARRIVE建议进行。研究方法和动物实验获得了扎加齐格大学（Zagazig University）医学学院动物实验伦理委员会的批准（批准编号：ZU-IACUC/3/F/70/2025）。
未引用的参考文献
(Abulfadle等人，2022年；Chen等人，2015年；Chen等人，2008年；Chen等人，2022年；El Kattawy等人，2022年；Elkattawy等人，2025年；Gulakar等人，2025年；Paglia和Valentine，1967年)
资助
本研究由沙特阿拉伯利雅得的努拉·宾特·阿卜杜勒拉赫曼大学（Princess Nourah bint Abdulrahman University）的研究支持项目（PNURSP2026R774）资助。
作者贡献声明
努拉·穆斯塔法·穆罕默德（Noura Mostafa Mohamed）：方法学设计、实验实施、概念构思。埃斯拉姆·卡马尔·法赫米（Eslam Kamal Fahmy）：软件开发、项目管理、资金筹集、概念构思。阿米拉·莫克塔尔·戈布兰（Amira Mokhtar Gobran）：撰写-审稿与编辑、监督、资源协调。萨哈尔·K·阿里（Sahar K. Ali）：资源提供、实验实施、数据分析。娜达·穆罕默德·穆罕默德·苏莱曼（Nada Mohamed Mohamed Soliman）：数据分析。纳赛尔·A·埃尔萨维（Naser A El Sawy）：撰写-审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、实验实施。拉尼娅·纳吉布（Rania Naguib）：撰写……利益冲突
作者声明与本研究无关的利益冲突。
致谢
本研究由沙特阿拉伯利雅得的努拉·宾特·阿卜杜勒拉赫曼大学的研究支持项目（PNURSP2026R774）资助。此外，作者感谢沙特阿拉伯阿拉尔北部边境大学（Northern Border University）的科学研究部门通过项目编号“NBU-FPEJ-2026-3105-01”对本研究的资助。汉尼·A·埃尔卡塔维（Hany A. Elkattawy）还要感谢沙特阿拉伯利雅得的阿尔马法拉大学（AlMaarefa University）对本研究的支持。
