《Tissue and Cell》：Developmental lead exposure induces neurotoxicity via glycolytic failure, glial activation, and miR-144 downregulation in male rat offspring
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铅暴露对雄性大鼠后代神经发育的影响机制研究，发现母体孕期口服铅可致子代脑和体重减轻，代谢紊乱表现为游离葡萄糖升高及糖酵解酶活性抑制，氧化应激增强（MDA升高，CAT和GSH降低），神经炎症加剧（IL-1β和TGF-β升高，GFAP和Iba-1表达增加），miR-144下调，病理学显示神经元凋亡和血管淤血。
Seham Mohammed Abo Zeid | Mohamed O. Mahmoud | Sylvia A. Boshra | Safaa B. Gomaa
埃及十月六日大学药学院生物化学系，12585号城市
摘要
在发育过程中接触铅（Pb）仍然是一个主要的神经发育危害，因为铅具有持久性并且能够穿过胎盘屏障。虽然氧化应激和代谢紊乱被认为是铅神经毒性的机制，但它们对神经炎症和表观遗传调控的综合影响尚不完全清楚。本研究调查了母体铅暴露对雄性大鼠后代的影响，重点关注葡萄糖代谢、氧化应激、神经炎症标志物、miR-144的表达以及组织病理学变化。怀孕的Wistar大鼠被分为两组（每组10只）：对照组摄入去离子水，而铅暴露组从妊娠第5天到出生后第14天每天通过口服给予5毫克/千克的铅粉。后代被评估了体重和脑重、葡萄糖代谢酶（HK、PFK-1、PK、G6PD）、氧化应激标志物（MDA、CAT、GSH）、神经炎症介质（IL-1β、TGF-β、3-硝基酪氨酸）以及miR-144的表达，使用qRT-PCR技术进行分析。此外，还通过乙酰胆碱酯酶（AChE）活性和胶质细胞标志物GFAP、Iba-1来评估胆碱能系统和胶质细胞的激活情况。铅暴露显著降低了体重和脑重，增加了游离葡萄糖水平，并抑制了糖酵解酶的活性。氧化应激表现为MDA升高以及CAT和GSH的减少。神经炎症通过IL-1β、TGF-β、3-硝基酪氨酸的升高以及AChE、GFAP和Iba-1的显著增加得到证实。miR-144的表达下调，组织病理学检查显示神经元凋亡和血管淤积。这些发现突显了铅神经毒性的相互关联机制，涉及代谢功能障碍、氧化损伤、胶质细胞激活和表观遗传失调，表明miR-144可能是一个潜在的生物标志物和治疗靶点。
引言
铅（Pb）是一种普遍存在的环境污染物，由于其排泄速度缓慢和大约十年的生物半衰期，对人类健康构成严重威胁（Ali等人，2024年）。人类通过食物、水、空气和土壤接触铅，导致其在组织中大量积累。铅特别会损害中枢神经系统的更高功能，阻碍认知和行为发展（Raj和Das，2023年）。重要的是，铅可以穿过胎盘，在子宫内暴露会延缓胚胎器官的发育和永久性的认知成熟（Luo等人，2024年）。
铅的神经毒性主要由活性氧（ROS）的诱导、DNA损伤以及抗氧化酶的失活驱动（Raj和Das，2023年）。这些氧化过程与大脑葡萄糖代谢的紊乱密切相关——而葡萄糖代谢对神经元通信至关重要。成人大脑每天消耗约120克葡萄糖，依赖于葡萄糖转运蛋白（GLUTs），特别是GLUT-1（Cabral等人，2025年）的持续供应，以维持1000亿个神经元的需求，这些神经元的储存能力有限（Leclerc等人，2024年）。
该代谢系统的效率取决于限速酶，如糖酵解中的己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶-1（PFK-1）和丙酮酸激酶（PK），以及戊糖磷酸途径中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）。这些酶中的许多需要Mg2+作为辅因子，以确保产生ATP、NADPH和核糖-5-磷酸，这些物质对细胞生存至关重要（Fuentes-Lemus等人，2023年）。
除了代谢紊乱外，铅还会引起神经炎症，表现为星形胶质细胞和小胶质细胞的激活（Eldehna等人，2025年；Martínez-Orozco等人，2025年），其特征是GFAP和Iba-1水平升高，以及胆碱能功能障碍，表现为AChE活性改变（Matys等人，2024年；Zoheir等人，2025年）。这种炎症状态通常表现为促炎细胞因子（如IL-1β）与保护性抗炎细胞因子（如TGF-β）之间的不平衡（Kapoor和Chinnathambi，2023年）。
新的证据表明，表观遗传调节因子，特别是微小RNA（miRNAs），可能提供了铅暴露与这些病理结果之间的缺失环节（Abdelmonem等人，2025年）。miR-144已被确定为GLUT1表达和氧化还原平衡的关键调节因子（Chang等人，2023年）。尽管其在中枢炎症信号传导中的作用已被认可，但关于其在重金属暴露下失调的数据仍然很少（Abolhasani等人，2025a；Qiu等人，2025年）。
本研究旨在探讨母体铅暴露是否通过调节miR-144、氧化应激和神经炎症来加剧雄性后代的脑缺血/再灌注损伤。选择雄性后代是为了消除雌性发情周期对氧化应激和铁代谢的潜在干扰因素（Essawy等人，2025年）。
部分内容摘录
铅颗粒悬浮液的制备和剂量
从Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）获得了粉末形式的铅颗粒（-100目，杂质含量≥99.95%；产品编号：391352；CAS编号：7439–92–1；MDL编号：MFCD00134050；分子量：207.20克/摩尔）。这些颗粒的密度为11.34克/立方厘米，杂质含量<550 ppm。在去离子水中新鲜制备了浓度为0.1毫克/毫升（100 ppm）的悬浮液，估计颗粒数量约为1.68×10^10个/毫升。
母体和胎儿期铅的生物积累
母体接触铅导致了明显的系统性、生殖和发育毒性。到出生后第14天，铅暴露组的体重显著下降（209.2 ± 2.51克），而对照组为335.5 ± 3.46克（p < 0.001）。在整个妊娠和哺乳期间，母体体重持续下降，出生后第0天下降了-12.8%，第7天下降了-25.7%，第14天下降了-37.7%（p < 0.005）。
胎盘重量减少了35.1%（p < 0.001），同时
讨论
本研究调查了雄性大鼠后代在发育过程中接触铅的神经毒性影响，特别关注代谢紊乱、氧化应激、神经炎症以及相关的脑组织病理学变化。铅在脑、卵巢和子宫组织中大量积累，其中生殖器官中的浓度最高。这种组织分布模式强调了铅毒性的系统性，并突显了其对神经和
结论
总之，本研究提供了强有力的证据，证明发育过程中接触铅会导致雄性大鼠后代出现显著的神经毒性。我们的发现表明，铅暴露会导致一系列有害效应，包括体重和脑重下降、葡萄糖代谢紊乱（表现为游离葡萄糖升高和关键代谢酶的表达和活性改变）、以及显著的氧化应激和神经炎症。此外，观察到的
CRediT作者贡献声明
M.O.M：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目规划、概念构思。
S.M.A：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、方法论、研究设计、资金获取、正式分析、数据管理、概念构思。
S.B.G：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、软件使用、资源管理
机构审查委员会声明
动物实验方案获得了Beni-Suaf大学伦理委员会的批准（批准编号：024–046）。
