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前列腺癌进展及治疗抵抗的炎症-自噬-吡罗昔森轴调控机制研究。慢性炎症通过IL-6/TNF-α激活NF-κB等信号通路驱动肿瘤发生，自噬在早期抑制突变，晚期促进代谢重编程和耐药，吡罗昔森介导的炎症小体依赖性程序性死亡影响免疫微环境。三者通过动态互作调控肿瘤异质性及治疗应答。
作者：蔡勇|刘俊波|陈勇|杨一梅
单位：四川大学华西医学院泌尿外科，四川大学附属成都第二人民医院，成都，中国四川
摘要
前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球范围内持续上升。一旦疾病进展到去势抵抗阶段，这一趋势尤为明显，目前的治疗方案效果有限，药物耐药性成为主要的临床挑战，严重影响了患者的生存预后。因此，系统地阐明驱动前列腺癌进展和治疗失败的关键生物学机制对于识别新的干预靶点具有紧迫的临床意义。越来越多的证据表明，肿瘤微环境在前列腺癌的发生和发展中起着核心调节作用。其中，炎症、自噬和焦亡是高度相互关联的生物学途径，它们深度参与了肿瘤的发生、进展、免疫调节以及治疗耐药性的形成。然而，现有研究大多关注单个途径，缺乏对其动态相互作用和综合调控网络的全面理解。慢性炎症通过持续释放促炎细胞因子和免疫细胞浸润促进肿瘤进展，导致基因组不稳定和关键信号通路的异常激活。自噬在前列腺癌中表现出明显的情境依赖性：在代谢压力和治疗压力下，它既能抑制肿瘤发生，又能反而增强癌细胞的存活和耐药性。焦亡是一种依赖于炎性小体的程序性细胞死亡形式，根据细胞和微环境的不同，它可以促进免疫逃逸或激活抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，NF-κB、mTOR和AMPK等关键信号通路作为连接炎症、自噬和焦亡的枢纽节点，共同塑造了前列腺癌的生物学异质性及其对治疗的反应。深入理解炎症、自噬和焦亡之间的相互作用和动态平衡，不仅有助于填补前列腺癌研究中的机制空白，还能增进我们对其分子病理学的认识。这些见解可能为开发同时针对这些通路的精准治疗策略提供坚实的理论基础，从而为克服治疗耐药性开辟新的途径。
引言
前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，具有显著的生物学和临床异质性。其疾病进程可能从惰性的局部病变发展为高度侵袭性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）（Sung等人，2021年；Attard等人，2016年）。尽管雄激素剥夺疗法（ADT）和下一代内分泌疗法可以在早期有效抑制肿瘤生长，但大多数患者最终仍会发展出治疗耐药性并进展为CRPC，此时治疗选择有限，预后较差（Santiago和Rivas，2025年）。因此，阐明前列腺癌进展和治疗耐药性的病理生理机制是该领域一个关键且尚未解决的科学挑战。
越来越多的证据表明，肿瘤相关的炎症是前列腺癌发生和进展的根本病理驱动因素。慢性炎症信号通过持续激活促炎细胞因子（如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）来重塑肿瘤微环境，促进肿瘤细胞增殖和侵袭，帮助肿瘤逃逸，并与疾病的侵袭性和治疗反应密切相关（Mughees等人，2022年；Li等人，2025年；Nguyen等人，2014年）。同时，自噬作为一种关键的应激适应机制，维持细胞稳态，在前列腺癌中表现出明显的阶段依赖性作用：在肿瘤发生早期可能抑制基因组不稳定，但在疾病进展和治疗压力下则会促进治疗耐药性（Amaravadi等人，2019年；Zhang等人，2024年）。
近年来，焦亡——一种与炎症相关的程序性细胞死亡形式——受到了越来越多的关注。与凋亡不同，焦亡的特点是炎性小体的激活和促炎介质的释放，从而深度参与肿瘤的免疫调节。新兴证据表明，焦亡可能在塑造前列腺癌的免疫微环境和调节治疗反应方面发挥双重作用（Rosenbaum等人，2021年）。然而，与炎症和自噬相比，焦亡在前列腺癌中的功能作用及其潜在的分子调控网络仍不明确，缺乏系统的研究。
尽管先前的研究已经独立证明了炎症、自噬和焦亡在前列腺癌中的关键作用，但这些过程之间的相互作用、它们在肿瘤微环境中的协同或拮抗效应及其潜在的转化意义尚未达成统一共识。这种知识空白在一定程度上阻碍了将机制见解转化为精准诊断和治疗策略（图1）。
因此，本综述重点关注前列腺癌进展过程中的关键病理生理事件，系统总结了炎症、自噬和焦亡的分子机制及其复杂的相互作用网络。此外，我们还讨论了它们作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜在临床价值，旨在为前列腺癌的机制研究和精准治疗提供新的理论见解。
我们使用PubMed、Web of Science和CNKI数据库进行了系统的文献检索，涵盖了过去十年发表的相关研究。检索策略结合了医学主题词（MeSH）和自由文本关键词，使用以下查询：“前列腺癌”或“炎症”且“线粒体”或“焦亡”或“免疫逃逸”。纳入标准如下：（1）原始的基础或临床研究文章；（2）英文或中文的全文出版物；（3）明确研究炎症相关机制并探讨线粒体功能、焦亡、自噬或免疫逃逸在疾病发生或进展中作用的研究。排除标准包括：（1）会议摘要、综述、病例报告或重复发表的文章；（2）与本综述涉及的疾病或机制无关的研究。通过这些选择标准，我们确保了研究的科学严谨性、机制相关性和可比性，从而提高了本综述结论的可靠性。
部分摘录
慢性炎症与肿瘤发生
慢性炎症被广泛认为是前列腺癌发生和进展的关键风险因素。多项研究表明，前列腺癌患者体内的促炎细胞因子（如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平显著升高，这与晚期肿瘤阶段和不良临床结果密切相关（Chen等人，2024a）。在慢性炎症条件下，核因子-κB
自噬在前列腺癌中的双重作用
自噬是一种高度保守的细胞内降解过程，通过将受损或多余的细胞器和蛋白质包裹进自噬体并输送到溶酶体进行降解来维持细胞稳态。这一过程包括几个严格调控的阶段，包括自噬体的形成和成熟以及溶酶体降解，受到多种能量和营养感应信号通路的调控。
焦亡与炎性小体
焦亡是一种典型的炎症性程序性细胞死亡形式，其发生与炎性小体的激活密切相关。其特征是质膜完整性的丧失和促炎因子的释放（Song等人，2021年）。与经典的凋亡和自噬不同，焦亡具有显著的炎症放大效应。其分子机制主要涉及以下几个方面：
炎性小体–自噬–焦亡轴
经典的NLRP3炎性小体由NLRP3-ASC-caspase-1复合体组成。激活后，它促进pro-IL-1β和pro-IL-18切割为其成熟形式（IL-1β/IL-18），并激活gasdermin D（GSDMD），释放其N端片段（GSDMD-N），该片段会穿孔质膜，从而引发焦亡和细胞内容物的泄漏。而非经典途径则由人类caspase-4/5（或小鼠caspase-11）介导，后者直接感知
讨论
越来越多的证据表明，慢性炎症、自噬和焦亡并非独立的病理事件，而是一个相互关联的网络，通过多层次的信号交互共同塑造了前列腺癌（PCa）的肿瘤微环境（TME）（Attard等人，2016年）。以往的研究主要从单个信号通路的角度探讨PCa的发病机制，强调了NF-κB、JAK/STAT、MAPK等的作用
结论
本综述整合了前列腺癌中炎症、自噬和焦亡这三大通路的分子网络和相互作用机制，提出了一种基于“通路指纹”的精准分层和窗口调控策略：慢性炎症由NF-κB持续驱动，促进肿瘤进展；自噬根据疾病阶段和治疗压力发挥缓冲或促进癌症的作用；焦亡则通过
作者贡献声明
刘俊波：数据分析。蔡勇：撰写初稿。杨一梅：概念构思。陈勇：项目管理和方法学设计。
