新型噻唑基-2-(N-磺酰基)胍类化合物作为潜在的抗癌先导分子，靶向Caspase-9：合成、诱导细胞凋亡及计算机模拟分析

本工作合成了新型噻唑基-2-(N-磺酰基)胍类化合物，通过SRB试验筛选出化合物3g和3i对MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞具有显著剂量依赖性细胞毒性（3i GI50<10 μg/mL），且在100 μM浓度下对正常肝细胞无毒性。流式细胞术证实二者诱导凋亡，机制涉及caspase-3/9、Bax蛋白上调及ROS积累，分子对接显示3i与caspase-9（PDB:1NW9）结合更稳定。

　　

摘要

合成了一系列新型的噻唑基-2-（N-磺酰）胍类化合物，并对其作为潜在抗癌剂的生物活性进行了评估。这些目标胍类衍生物是通过将4-芳胺噻唑与N-磺酰碳二亚胺在甲苯中、在80°C下、使用KOH作为碱进行偶联反应制得的。通过MDA-MB-231三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系对这些合成化合物的细胞毒性进行了评估。初步的SRB实验筛选显示，这些化合物具有剂量依赖性的生长抑制作用，其中N-((叔丁氨基)((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰胺（3g）和N-((叔丁氨基)((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基)亚甲基)-4-氯苯磺酰胺（3i）表现出最显著的细胞毒性。化合物3i具有强烈的抗增殖活性，其半数抑制浓度（GI50）低于10 μg/mL。使用正常CC1肝细胞的选择性研究表明，这两种化合物在浓度高达100 μM时均无毒性。流式细胞术分析显示，这些化合物在180 μM浓度下可诱导剂量依赖性的细胞凋亡，其中化合物3g和3i分别诱导了40%和27.55%的细胞凋亡。机制研究显示，这些化合物上调了caspase-3、caspase-9和Bax的表达，表明它们激活了内在的凋亡途径。细胞内活性氧（ROS）生成的增加进一步表明了氧化应激介导的细胞凋亡。基于计算机模拟的ADME（吸收、分布、代谢和排泄）分析、生物活性和毒性分析均表明这些化合物具有良好的药物特性，其中化合物3i是最有前景的候选药物。针对caspase-9（PDB ID: 1NW9）的分子对接和动力学模拟显示，3i的结合能力更强、更稳定，这进一步证实了其优越的生物活性。

图形摘要

本研究合成了新型化合物，这些化合物可作为剂量依赖性的癌细胞（MDA-MB-231）生长抑制剂。caspase介导的、配体诱导的细胞凋亡作用，以及由此产生的ROS积累，被认为是这些化合物抗癌特性的关键机制。这些发现得到了体外和计算机模拟实验的强有力支持。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可在本文的补充材料中找到。