《Antioxidants》：Fibromyalgia, Eating Disorders and Rehabilitation: The Nrf2 Link
Roberto Casale,
Paolo Capodaglio,
Kestutis Petrikonis,
Antonella Paladini,
Piercarlo Sarzi-Puttini and
Jurga Bernatoniene
编辑推荐：
本文系统阐述了纤维肌痛（FM）与进食障碍（ED）在临床共病、病理生理机制（特别是氧化应激与Nrf2通路失调）方面的内在联系，并提出以激活Nrf2通路为核心的综合性康复策略（包括分级运动、地中海饮食与特定营养素干预），为临床整合治疗提供了新视角。
纤维肌痛、进食障碍与康复：Nrf2的联系
1. 引言
纤维肌痛（FM）和进食障碍（ED）是两种看似不同但存在显著临床共病的复杂疾病。FM主要表现为慢性广泛性疼痛、疲劳和睡眠障碍，而ED则以异常的进食行为和相关的认知、情绪障碍为特征。尽管传统上分属风湿/疼痛医学和精神科领域，但越来越多的证据表明，两者存在较高的共病率，且共享一些病理生理特征，例如均以女性多见，严重影响生活质量。本综述的核心论点是，氧化应激及其关键调控因子——核因子E2相关因子2（Nrf2）通路的功能障碍，可能是连接这两种疾病的统一分子机制。理解这一联系，对于开发同时针对两者的综合康复策略至关重要。
2. 纤维肌痛与进食障碍：重叠的临床特征
2.1. 纤维肌痛：病理生理学与共病
FM是一种复杂的慢性疼痛综合征，核心特征包括中枢敏化、神经内分泌失调和自主神经功能紊乱。患者常伴有抑郁、焦虑、睡眠障碍以及肥胖、代谢综合征等共病。值得注意的是，FM患者中不健康的饮食行为（如情绪性进食、食物回避）发生率较高，这提示疼痛、代谢和进食行为之间存在复杂的双向交互。
2.2. 进食障碍与紊乱的饮食模式
进食障碍包括神经性厌食、神经性贪食、暴食障碍等，同样在女性中高发。研究发现，进食障碍患者中慢性疼痛（包括FM）的患病率更高。在FM人群中，未被识别的进食障碍或紊乱的饮食行为可能使治疗复杂化，导致不良结局并加剧症状。
2.3. 超越经典诊断的异常饮食行为
除了典型的ED诊断，在慢性疼痛人群（包括FM）中，一些未达诊断标准但同样有临床意义的异常饮食行为值得关注，如情绪性进食、夜间进食、强迫性零食或类似“健康食品痴迷症”的行为。这些行为会影响能量平衡、微量营养素状况和治疗依从性，但在常规临床评估中常被忽略。
3. 氧化应激与Nrf2功能障碍：统一的机制
氧化应激是体内活性氧（ROS）产生与抗氧化防御系统失衡的状态，在FM和ED的发病机制中均扮演重要角色。
3.1. 纤维肌痛中的氧化应激
FM患者表现出氧化应激标志物升高，如丙二醛增加，同时抗氧化能力下降，包括辅酶Q10、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）水平降低。这些缺陷与疾病严重程度相关。线粒体功能障碍也被认为是FM的一个关键特征，可能导致氧化应激和特征性的疲劳。
3.2. 进食障碍中的氧化应激
在进食障碍，特别是神经性厌食症中，也观察到氧化应激和线粒体功能改变。严重的营养限制可能通过多种机制（如抗氧化物质合成受损）加剧氧化应激。氧化应激与疲劳的关系在神经性厌食症和FM中均有记载，提示了潜在的共享病理生理通路。
3.3. Nrf2-Keap1通路：分子结构
Nrf2是细胞抗氧化防御的主要调节因子。在基础状态下，Nrf2与其胞质抑制蛋白Keap1结合并被蛋白酶体降解。当受到氧化应激或亲电刺激时，Keap1的构象改变导致Nrf2被释放，转运入细胞核，与sMaf蛋白形成异源二聚体，并结合到抗氧化反应元件（ARE）上，启动下游500多个基因的转录，包括SOD、CAT、GPx、NQO1、HO-1等。
3.4. 纤维肌痛中的Nrf2功能障碍
越来越多的证据表明Nrf2通路功能障碍在FM病理生理中起核心作用。FM患者中Nrf2活性似乎受损，这可以解释观察到的抗氧化酶表达缺陷和氧化应激标志物的积累。Nrf2与疼痛调节密切相关，其激活可能通过调节炎症介质、影响线粒体功能等方式减轻中枢敏化，这使其成为FM一个有吸引力的治疗靶点。
3.5. 进食障碍中的Nrf2与能量平衡
Nrf2活性受能量状态调节，在进食障碍中可能至关重要。能量限制在实验模型中可激活Nrf2信号，诱导保护性抗氧化反应。然而，在神经性厌食症（限制型）中，严重且持续的营养不良会耗尽抗氧化底物和辅因子，尽管应激反应通路可能被理论性激活，但Nrf2功能反而失调。在神经性贪食症和暴食障碍中，不同的饮食模式（如循环性的限制-暴食-清除，或持续高热量摄入）也会以不同方式影响Nrf2活性和氧化还原稳态。
4. 康复：整合治疗的基石
运动恐惧回避、活动减少、饮食相关的生活方式问题等是导致FM相关进食障碍患者功能进行性丧失的关键组成部分。因此，康复是治疗这两种疾病的基石，而其治疗益处可能部分通过激活Nrf2通路介导。
4.1. 运动与营养康复的机制
对于进食障碍，营养康复结合认知行为疗法和分级运动构成了多模式治疗方法。对于FM，物理治疗和运动康复是强烈推荐的一线非药物干预措施。从机制上看，中等强度的运动可诱导活性氧短暂增加，从而激活Nrf2，上调SOD、CAT、GPx、HO-1等抗氧化防御基因，增强细胞对氧化应激的抵抗力。这种运动诱导的“兴奋效应”已在多种组织中得到证实。同时，营养康复中富含多酚、ω-3脂肪酸、萝卜硫素的食物也是已知的Nrf2激活剂。因此，结合物理治疗、运动处方和营养优化的多学科康复计划，为解决FM和ED共享的氧化应激病理生理提供了一种有前景的机制性方法。
4.2. 营养评估与整合
在当代疼痛和康复医学中，人们越来越认识到营养和生活方式因素是FM和慢性广泛性疼痛多模式治疗方案中常被忽视的组成部分。将系统的营养评估、营养师指导的咨询和饮食行为干预纳入FM康复，可以解决氧化应激、代谢健康和治疗依从性的重要决定因素。
5. 膳食Nrf2激活剂与地中海饮食模式
5.1. 十字花科蔬菜
十字花科蔬菜（如西兰花、羽衣甘蓝、卷心菜）是Nrf2激活剂最有效的膳食来源之一，主要通过其富含的芥子油苷在植物组织被破坏时转化为异硫氰酸盐（如萝卜硫素）发挥作用。
5.2. 富含多酚的食物
富含多酚的食物是另一大类Nrf2激活剂。姜黄素（来自姜黄）、白藜芦醇（来自葡萄、红酒）、富含花青素的浆果以及绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等，均被证明具有Nrf2激活特性。此外，ω-3脂肪酸、大蒜、洋葱等也含有可激活Nrf2的化合物。
5.3. 地中海饮食：针对慢性疼痛的循证饮食模式
高质量饮食、增加果蔬和全谷物摄入、减少超加工食品消费，与慢性疼痛人群的疼痛、疲劳和生活质量改善相关。地中海饮食强调蔬菜、水果、豆类、全谷物、坚果、种子、特级初榨橄榄油和鱼类，天然富含Nrf2激活植物化学物质、支持肠道菌群的纤维和必需微量营养素，为FM及相关慢性疼痛的营养康复提供了一个实用、循证的框架。
5.4. 临床注意事项
尽管本节讨论的饮食和营养策略有合理的机制依据，但必须强调，针对FM和ED人群的Nrf2靶向补充剂的临床证据仍然有限且大多是间接的。大多数干预数据来自其他慢性疾病的研究。高剂量补充可能存在药物相互作用、胃肠道副作用等风险。在有活动性ED的患者中，补充剂使用可能会无意中强化与食物之间的僵化或紊乱关系。因此，膳食Nrf2激活剂和营养保健品的整合应始终是个体化、在医学监督下进行的，并应优先考虑全食物来源而非孤立补充剂。
5.5. 长寿导向饮食：双刃剑
热量限制、间歇性禁食和生酮饮食作为促进代谢健康的策略被广泛讨论。实验表明，适度的热量限制和间歇性禁食可以激活Nrf2并改善线粒体功能。然而，在存在进食紊乱行为或ED的FM人群中应用这些策略具有巨大的临床风险。在神经性厌食症中，进一步的限制会加剧生理和心理损害。在神经性贪食症和暴食障碍中，限制与暴食的循环可能破坏代谢和氧化还原稳态。因此，长寿导向饮食应仅考虑用于无当前或既往ED的FM患者，并需仔细筛查和持续监测。
6. 临床实施与筛查
在繁忙的FM和疼痛诊所，使用一个经过充分验证的自评筛查工具是实用的。进食态度测试（EAT-26）被广泛用于筛查进食障碍风险，可在基线时用于识别FM患者中进食障碍病理或异常饮食模式的高风险个体。EAT-26总分≥20分，或在节食、贪食相关子量表上得分较高，应引起临床关注，进行进一步详细评估，并在适当时转诊给进食障碍专家。在开具能量限制或生酮饮食干预处方前，应进行进食障碍筛查。
7. 提出的综合康复框架
7.1. 核心方案（无活动性ED的FM）
核心康复方案应实施地中海或抗炎饮食模式，引入分级有氧和抗阻训练，并结合身心练习、睡眠卫生优化和结构化压力管理技术。方案中应融入富含Nrf2激活剂的全食物，并可在共同决策后，考虑使用姜黄素或ω-3补充剂作为循证辅助手段。
7.2. 针对ED或高风险人群的调整
对于有ED或高风险特征的患者，营养重点必须从减重根本性转变为恢复或稳定足够的营养状况、建立规律的进餐模式以及使饮食行为正常化。必须明确避免禁食方案、极低热量饮食和生酮饮食方法。与进食障碍专家（包括受过专业培训的营养师）的密切协调至关重要。必要时调整药物治疗，避免使用可能引发或加剧ED症状的强效食欲抑制药物。
7.3. 监测与安全
应监测疼痛强度、疲劳严重程度、功能能力、情绪、睡眠质量和饮食行为等主要结局指标。在可能的情况下，可纳入氧化应激生物标志物以探索干预措施与临床改善之间的机制联系。在补充剂使用方面需注意潜在相互作用和禁忌症，例如姜黄素可能增加抗凝或抗血小板治疗患者的出血风险。
8. 局限性
本综述的解读需考虑若干局限。首先，将FM和ED与氧化应激和Nrf2通路变化联系起来的证据大多是间接的，大多数关于Nrf2信号、氧化还原失衡和线粒体功能的研究都是在FM或ED群体中单独进行的，而非在共病个体中进行。因此，Nrf2的作用是作为一个有待未来研究验证的有用框架提出的。其次，关于ED中氧化应激和Nrf2活性的研究分布不均，大多数研究集中在神经性厌食症上。第三，临床研究中直接测量Nrf2活性的研究很少。第四，讨论的康复和饮食方法基于慢性疼痛、代谢健康和营养等相关领域的证据，但专门针对FM或ED人群测试Nrf2靶向干预的随机对照试验数量有限。
9. 结论与未来方向
FM和ED的共现远非临床巧合，它反映了在氧化应激病理生理和Nrf2通路功能障碍层面的、具有生物学合理性和机制说服力的内在联系。Nrf2作为细胞抗氧化防御的主要调节因子，是将慢性疼痛综合征和异常饮食行为这两种看似不同的临床表现联系起来的关键枢纽。整合分级运动、营养恢复和富含Nrf2激活剂全食物的饮食优化的多学科康复计划，提供了一种科学合理、基于机制的方法，可同时解决这两种疾病。运动诱导Nrf2激活的“兴奋效应”原理，为精心定制的康复方案提供了理论和实证依据。
然而，显著的知识差距依然存在。目前的证据基础在很大程度上是相关性和机制性的，在共病FM和ED人群中进行Nrf2靶向干预的前瞻性临床试验非常有限。未来的研究应优先开展：前瞻性队列研究、随机对照试验、机制实验室研究以及探索药物性Nrf2激活剂是否可安全补充行为与营养康复策略的转化研究。临床医生应提高对共病ED的临床意识，实施系统筛查方案。认识到这些疾病可能共享基本的氧化应激和Nrf2通路功能障碍，应有助于制定综合、整体的治疗方法，在多学科、以患者为中心的护理模式中同时解决疼痛和饮食行为问题，优先考虑安全性、共同决策和个体化康复策略。
