《Nutrients》：Linking Obesity and Depression Through the Gut–Brain Axis: The Impact of Short-Chain Fatty Acids and Inflammation
Vlad Ionu? Vl?sceanu,
Sergiu Timofeiov,
Alin Constantin P?nzariu,
Radu Petru Soroceanu,
Madalina Maxim,
Lucian Ambrosie,
Ancu?a Andreea Miler,
Tudor Cojocaru,
Giulia Mihaela Cojocaru and
Daniel Vasile Timofte
+ 2 authors
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本综述系统梳理了肥胖与抑郁间的双向关联，聚焦肠道菌群失调、低度炎症及肠-脑轴等关键通路。作者揭示了短链脂肪酸（SCFAs）在维持肠道屏障、调节神经炎症中的作用，并探讨了通过饮食、益生菌等靶向干预肠-脑轴，为肥胖与抑郁的共病治疗提供新策略。
引言：共病之谜与探索路径
肥胖与抑郁是全球范围内两大公共卫生挑战，二者常如影随形，形成恶性循环。流行病学研究显示，肥胖个体罹患抑郁的风险增加30%至70%，而抑郁症状亦是未来体重增加的重要预测因子。这种关联并非偶然，其背后是共享的生理病理学通路。本篇综述旨在深入探讨连接这两种疾病的复杂网络，特别是肠道微生物群及其代谢产物——短链脂肪酸（SCFAs）在其中的核心作用。
流行病学关联：双向强化的困境
肥胖与精神健康障碍，尤其是抑郁和焦虑，存在着明确的流行病学双向关联。超重或肥胖的个体发展为神经精神疾病的风险更高。反之，抑郁患者因久坐行为、高热量饮食、抗精神病药物副作用等，也更易出现体重增加和代谢综合征。女性、社会经济地位较低的人群以及慢性代谢疾病患者，是这种共病的高风险群体。情感性进食和身体意象不满等行为标志，进一步串联起体重增长与情绪障碍。值得注意的是，即便在通过代谢与减重手术（MBS）实现显著减重后，部分患者的焦虑、抑郁乃至自杀风险依然存在，提示体重本身并非心理困扰的全部原因。
行为与心理机制：情绪的恶性循环
情感性进食是连接肥胖与心理状态的关键行为机制。它被定义为一种对环境的功能失调性适应反应，个体倾向于通过进食来应对负面情绪而非生理饥饿。这种行为模式同时促进了体重增加和抑郁、焦虑症状的出现。肥胖个体常经历身体意象挫败感、体重污名化（包括外部污名和自我污名），这些因素加剧了情感障碍，并陷入“情绪低落→进食寻求安慰→体重增加→自我评价更低→情绪更差”的反馈循环。
核心生物机制：低度炎症与神经内分泌失调
肥胖如今被视作一个慢性的低度炎症状态，其特征是循环细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C反应蛋白（CRP）水平升高。这些促炎因子同样与抑郁和焦虑密切相关，它们能够改变神经递质代谢与信号通路。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是机体的主要应激反应系统，在肥胖和抑郁患者中常出现功能失调。慢性应激导致皮质醇持续分泌，不仅促进中心性肥胖，也影响海马神经可塑性和情绪调节。此外，肥胖患者抑郁症状可能与犬尿氨酸通路代谢物——犬尿酸水平的改变有关，该通路失调会介导神经炎症级联反应，损害神经发生。
肠道菌群与肠道通透性：肠-脑对话的关键
肠道微生物群通过其发酵膳食纤维产生的代谢物，在宿主信号机制中扮演着至关重要的角色。其中，短链脂肪酸（SCFAs），主要包括乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐，被认为是肠-脑轴的核心介质。它们不仅是结肠细胞的主要能量底物，还能减少局部和全身炎症，维持肠道屏障功能。SCFAs能够穿越血脑屏障（BBB），通过与G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43）相互作用以及抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）等方式，影响神经细胞能量消耗、神经营养因子表达和神经递质（如血清素、多巴胺、谷氨酸）代谢。
肥胖和情感障碍患者常表现出肠道菌群失调，其特征是微生物多样性显著减少，产SCFAs的有益菌（如Faecalibacterium、Roseburia）丰度下降。这导致SCFAs产量降低，肠道上皮屏障完整性受损，引发“肠漏”。此时，细菌脂多糖（LPS）等抗原进入血液循环，触发全身性炎症反应，最终可能影响大脑功能。此外，菌群失调还会影响色氨酸代谢，使其更多转向产生具有神经毒性的犬尿氨酸代谢物，而非用于合成血清素，从而促进抑郁症状。
代谢与减重手术（MBS）与术后心理健康
对于重度肥胖患者，代谢与减重手术（MBS）被证明是减重和改善整体健康最有效的方法之一。术后，患者体重显著下降，炎症标志物减少，低度炎症水平降低，这为神经炎症、焦虑和抑郁的改善提供了基础。然而，手术也带来复杂的心理社会变化。证据显示，术后患者抑郁症状、自杀及自伤倾向、或药物使用障碍有恶化的风险。手术改变了肠道微生物群的分布，可能戏剧性地减少产SCFAs的菌种。因此，术前心理评估、术后长期心理监测以及跨学科合作管理，对于确保手术的长期益处至关重要。
肠道菌群失调与SCFAs在大脑功能中的作用
在维持神经和情绪稳态中，肠道菌群及其产生的SCFAs，尤其是丁酸盐，起着关键作用。丁酸盐具有神经保护特性，能通过抑制HDAC、促进紧密连接蛋白（如claudin-5和ZO-1）的表达来增强血脑屏障（BBB）的形态完整性，并减少神经炎症。低纤维、高脂肪的饮食易导致肠道菌群失调和SCFAs减少，进而增加肠道通透性，使得LPS易位，穿过受损的BBB与神经胶质细胞相互作用，促进神经炎症反应。SCFAs还能通过影响肠道激素和迷走神经信号间接作用于中枢神经系统，并可能调节HPA轴，减少高皮质醇血症，防止海马体损伤。
慢性炎症、肠漏综合征与大脑脆弱性
慢性炎症是连接肥胖与抑郁的主要支柱。高脂肪饮食会加剧肠道菌群失调，削弱肠道上皮屏障，导致“肠漏综合征”。由此进入循环的内毒素（如LPS）会触发免疫激活，释放炎性介质，最终损害突触可塑性和破坏神经传递。同时，关键细菌类群丢失导致的SCFAs耗竭，也削弱了抗炎信号，显著降低了大脑对炎症损伤的抵抗力。
享乐性进食与多巴胺能失调
享乐性进食是指主要为获得愉悦和满足感而消费高脂肪和高糖食物的过程，与生理性饥饿无关。这一过程在肥胖和情绪障碍患者中普遍存在，它与中脑边缘多巴胺依赖的奖赏系统改变有关，可能涉及伏隔核中多巴胺D2受体敏感性降低。D2受体下调也与强迫性觅食行为有关。高脂肪饮食可能导致促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）信号通路改变，进而引起侧隔区多巴胺周转增加，导致奖赏过程和情绪过程失调。
临床启示与未来研究方向
现有证据表明，临床医生应采用更整合、多学科的方法来治疗同时患有肥胖和精神健康障碍的个体。常规的心理筛查对于肥胖患者，尤其是准备接受代谢与减重手术（MBS）的患者至关重要。营养、心理和精神病学干预不应被孤立看待，而应作为以患者为中心的护理模式中相互关联的要素。
靶向肠道微生物群的干预措施——如增加纤维摄入、使用益生菌或益生元、调节产SCFAs细菌——可能成为传统药物和心理治疗的有益补充。SCFAs的调控代表了一种新颖、非侵入性的辅助策略。未来研究需通过更大规模的纵向研究和对照临床试验，来明确SCFAs耗竭、菌群失调与心理健康恶化之间的因果关系，并验证益生菌等疗法的疗效。识别表征SCFAs水平、肠道屏障完整性和神经炎症的生物标志物，将有助于早期诊断和个性化治疗。
结论
肥胖与抑郁之间的联系是极其复杂、广泛且双向的，通过多条生理通路实现。其中最主要的通路是由肠-脑轴及其介质（SCFAs）构成的。菌群失调和有益SCFAs水平降低，与血脑屏障（BBB）功能障碍、低度全身性炎症以及多巴胺能失调有关。所有这些异常变化共同促成并加剧了情绪和认知障碍。情感性进食、社会污名和享乐失调则进一步恶化了肥胖与不良心理健康之间的恶性循环。未来的预防和干预策略应靶向肠道微生物群组成、SCFAs产生和神经炎症反应，同时为每位患者提供个性化的行为和心理支持。尽管前景广阔，这一领域仍处于起步阶段，需要更多研究来完全理解微生物代谢产物影响大脑功能和行为的具体机制。
