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本文综述探讨了COVID-19与非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）的潜在关联。文章基于一例典型病例及文献总结，指出COVID-19感染后NAION发生的平均时间约为36.2天，并深入讨论了其可能的分子机制，包括SARS-CoV-2通过血管紧张素转换酶2（ACE2）受体直接感染眼部组织（如视神经周围血管内皮细胞）所引发的内皮功能障碍、高凝状态和局部血栓形成，提示临床眼科医生应关注COVID-19作为NAION的潜在风险因素。
引言
非动脉炎性前部缺血性视神经病变（Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION）是成人中常见的视神经病变之一，通常被认为是由睫状后短动脉和脉络膜循环对视神经乳头的血液供应不足所致。虽然其确切病因尚不完全清楚，但视神经乳头前筛板区的低灌注或无灌注是潜在的风险因素。已知的风险因素包括糖尿病、高血压、高脂血症等心脏代谢疾病，以及年龄、夜间系统性动脉低血压、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、吸烟和某些药物（如索马鲁肽、胺碘酮）等。越来越多的证据表明，2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019, COVID-19）感染可能与NAION的发生有关。自2020年以来，已有多个病例报告提示严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）感染与NAION发展之间存在可能关联。炎症反应、高凝状态伴随血管病变风险因素被认为是相关的，但SARS-CoV-2对眼部组织（包括内皮细胞）的直接感染也可能部分促进了NAION的发生。本文旨在通过一例病例报告，结合文献总结，探讨COVID-19相关NAION的临床特征、时间关联及可能的分子发病机制。
病例报告
一名66岁女性因右眼出现新的主观下方视野缺损而被转诊。她有轻度高血压病史，口服氨氯地平苯磺酸盐（2.5 mg）控制超过十年。在出现视野缺损前一个月，她曾感染COVID-19，并伴有流感样症状和头晕。初次检查时，其最佳矫正视力（BCVA）为右眼0.7，左眼1.0。存在右眼相对传入性瞳孔障碍。眼底检查显示，患者右眼视盘水肿，伴下缘裂隙状出血。Humphrey视野检查显示，右眼有明显的下方水平性缺损和向心性收缩，而左眼视野大体正常。光学相干断层扫描（OCT）显示右眼视盘肿胀，左眼视盘正常。荧光素血管造影显示，早期右眼视盘灌注不足，但晚期同一区域显示高荧光。这些模式与前部视盘缺血一致，缺血区域对应于右眼的视野缺损。T2短时反转恢复序列（STIR）和钆增强MRI显示双侧视神经无异常。基于这些发现，最终诊断为右眼NAION。
患者口服维生素B12（作为神经保护剂）和血管舒缓素（用于改善血液循环）进行治疗。为优化高血压治疗，氨氯地平苯磺酸盐剂量从2.5 mg增至5.0 mg。治疗3个月后，其BCVA从0.7改善至1.2，但右眼视野缺损基本保持不变。右眼视盘水肿改善，但视盘变得苍白，提示既往缺血性损伤。在随访期间，左眼未发生NAION。
讨论
本病例的临床表现和病程与典型的NAION一致。患者无高凝状态表现，但双眼杯盘比较小（0.25）。关键问题在于，一个月前的COVID-19感染是否与NAION的发生相关，以及轻度高血压是否至少部分与其发病有关。
关于第一个问题，文章汇总了先前报告的COVID-19感染后发生NAION的病例。本病例在感染COVID-19一个月后发生NAION。根据先前报告，从COVID-19感染到NAION发病的平均时间约为36.2天（范围0-210天；中位数30天）。这与Shi等人的综述中发现COVID-19感染后神经眼科后遗症（最常见为视神经炎）的平均发病时间（32.8天）以及Carletti等人的综述中血管闭塞性事件的平均发病时间（约30天）相近。有病例报告甚至描述了COVID-19感染七个月后发生的NAION。这些研究表明，COVID-19感染诱导的细微内皮损伤可能在急性期后持续存在。因此，本病例中感染与发病间隔一个月的时间与感染后的典型时间段相符。
其次，高血压是NAION的常见风险因素，通常使NAION的发病几率增加约1.5倍。高血压会导致视网膜小动脉变窄，进而损害视神经循环。Savastano等人的研究发现，COVID-19后患者组的视盘周围放射状毛细血管丛（RPCP）灌注密度低于对照组，并且在COVID-19后组中，患有系统性动脉高血压的患者RPCP血流指数更低。因此，即使是轻度高血压，也可能加剧视神经乳头前筛板区周围的循环障碍，并可能促进本病例患者在COVID-19感染后发生NAION。
目前，COVID-19感染后NAION的发病机制尚不完全清楚，但可能涉及免疫介导机制、高凝状态、内皮细胞损伤和潜在的血管病变风险因素。作者认为，SARS-CoV-2对眼部组织（包括视神经乳头周围的内皮细胞）的直接感染也可能与NAION的发病有关。这基于以下几点原因：
血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）是一种跨膜受体，参与肾素-血管紧张素系统，可将血管紧张素II催化为血管紧张素1-7，从而降低血压。SARS-CoV-2通过ACE2受体进入宿主细胞。跨膜蛋白酶丝氨酸2（transmembrane protease serine 2, TMPRSS2）通过激活病毒融合蛋白促进病毒附着于靶细胞表面。研究表明，在包括角膜内皮细胞、小梁网细胞、睫状体无色素上皮细胞、脉络膜成纤维细胞、整个视网膜和视神经在内的眼部组织中存在ACE2蛋白表达。此外，在视网膜内皮细胞和周细胞中检测到ACE2表达，在视网膜神经元细胞、血管和血管周围细胞以及Müller细胞中检测到TMPRSS2表达。这表明眼部组织，包括视神经，可以直接被SARS-CoV-2感染。事实上，最近的研究表明，人类诱导多能干细胞衍生的视网膜类器官表达ACE2受体和TMPRSS2，并且SARS-CoV-2假病毒可以感染视网膜类器官。另一项研究表明，SARS-CoV-2可以感染并在人类诱导多能干细胞制备的人视网膜类器官的光感受器和视网膜神经节细胞中复制。此外，对COVID-19死者眼球进行的原位杂交显示，SARS-CoV-2 RNA定位于视网膜内外层、神经节细胞层、角膜上皮、巩膜成纤维细胞和视神经的少突胶质细胞。这表明SARS-CoV-2感染的长期影响可能存在于受感染的细胞中，并且有COVID-19后晚期发生NAION的报告。综上所述，在阐明COVID-19相关NAION的发病机制时，不能忽视SARS-CoV-2对眼部组织的直接感染效应。
除了影响各种眼部组织，SARS-CoV-2还可以直接感染内皮细胞，因为它们表达ACE2受体和TMPRSS2。一旦SARS-CoV-2感染内皮细胞，内皮细胞表面由糖胺聚糖（如透明质酸或硫酸肝素）、蛋白聚糖和抗凝血酶组成的糖萼会被降解，导致局部血栓形成加速。此外，感染SARS-CoV-2后，细胞表面的ACE2表达下调，随后血管紧张素II水平升高。其结果是，血管紧张素II通过血管紧张素1型受体的作用因血压升高和血管收缩加速而增强。在汇总的病例中，至少有5名与COVID-19相关的NAION患者没有已知的血管风险因素。这表明即使没有风险因素，一旦SARS-CoV-2感染了视神经乳头周围血管的内皮细胞，就可能在感染区域发生高凝状态和血管闭塞，导致NAION的发展。
SARS-CoV-2的直接感染会通过暴露致血栓形成的基底膜引发内皮炎，随后激活血栓形成。此外，SARS-CoV-2刺突蛋白可激活补体相关的微血管损伤并促进血栓形成。由于SARS-CoV对眼部组织的直接感染可能与NAION及其他眼部疾病（如葡萄膜炎、视网膜静脉/动脉阻塞或视神经炎）的发生有关，COVID-19的全身性严重程度似乎与眼部表现的发生和严重程度无关。一个可能的原因是，眼部组织可以在感染后作为病毒复制的储存库。尽管COVID-19相关NAION的确切发病机制仍不清楚，但SARS-CoV-2病毒对视神经乳头周围血管内皮细胞等眼部组织的直接感染可能与COVID-19后NAION的发生有关。需要进一步的研究和积累类似病例来阐明COVID-19中NAION的发病机制。
未来治疗选择展望
目前，NAION的治疗方案及其有效性存在争议，目前尚无公认的标准治疗方案。原因之一是约30%未经治疗的NAION患者会自发恢复，因此难以精确评估治疗效果。在本病例中，口服了维生素B12和血管舒缓素，患者视力和视野缺损略有改善，但这种改善似乎是自发和自然的。
阿司匹林和皮质类固醇在全球范围内常用于治疗NAION。然而，一些大型回顾性病例对照研究表明，阿司匹林对NAION患者没有治疗效果，也不能降低对侧眼发生NAION的风险。同样，最近的随机临床试验和荟萃分析表明，皮质类固醇并未显著改善NAION患者的视力结局。此外，皮质类固醇会增加心血管并发症的风险（可能由于其促凝血状态），因此可能增加对侧眼发生NAION的风险。事实上，在汇总的12例病例（包括本病例）中，有4例双眼发生NAION，其中2例接受了口服类固醇治疗。通常，对侧眼发生NAION的风险约为12-15%。因此，本病例患者未接受口服类固醇治疗。迄今为止，尚未发现有益的治疗方法来预防对侧眼发生NAION。
在寻找NAION的潜在急性治疗选择或预防措施时，已尝试了几种神经保护疗法。例如，玻璃体内注射促红细胞生成素、口服胞磷胆碱或皮下注射乳香提取物RPh201等在小规模研究中部分获得了积极结果。然而，需要进一步的随机临床试验来检验这些药物对NAION的神经保护作用。
结论
在日本和全球范围内，仍有患者感染COVID-19，这可能增加了这些患者发生NAION的风险。尽管COVID-19后NAION的病因尚不清楚，但SARS-CoV-2对视神经乳头周围血管内皮细胞的直接感染可能与NAION的发生有关。临床眼科医生应认识到，COVID-19是NAION发生的一个风险因素。
